Strukturelle und physikochemische Determinanten von Substanzen für die Blockade TTX-resistenter Natriumkanäle

Inhalt der Doktorarbeit war die Untersuchung von Substanzen, die spezifisch TTX-resistente Kanäle blockieren. Anhand von physikochemischen Parametern und Vergleich der Strukturen und Blockierungspotenzen der Substanzen untereinander sollten die Charakteristika bestimmt werden, die Substanzen zu potenten Blockern TTX-resistenter Kanäle machen. Gemeinsamkeiten und Unterschiede zwischen den Blockern TTX-resistenter und TTX-sensitiver Kanäle sollten erfaßt werden. Hierzu wurde die Whole-Cell Patch-Clamp Methode an kleinen enzymatisch dissoziierten Spinalganglienzellen adulter Ratten eingesetzt um TTX-resistente Natriumströme darzustellen und pharmakologisch zu untersuchen. Die wichtigsten Ergebnisse unserer Arbeit sind, dass die Blocker TTX-resistenter Kanäle die gleichen allgemeinen Strukturmerkmale besitzen müssen wie die Blocker TTX-sensitiver Kanäle: ein aromatischer Ring, verbunden mit einem terminalen Amin durch eine Zwischenkette von der Länge von vier Atomen. Hydrophobe Gruppen am terminalen Amin erhöhen die Potenz des Blockers. Rigidität durch Ringbildung der Zwischenkette und eine Amidbindung in allernächster Nähe des terminalen Amins erniedrigen die Potenz. Die phasische Blockierungspotenz einer Substanz läßt sich nicht auf ein bestimmtes Strukturmerkmal zurückführen. Die Ursache liegt in der unterschiedlichen Art der Entstehung der phasischen Blockade. Die Wirksamkeit eines Lokalanästhetikums läßt sich nicht an allgemeinen physikochemischen Parametern messen. Bestimmte physikochemische Eigenschaften sind aber Voraussetzung für die Wirksamkeit: das terminale Amin, das an der Interaktion mit dem Kanal beteiligt ist, verleiht den Lokalanästhetika basische Eigenschaften. Lokalanästhetika haben hydrophobe Gruppen, die zum einen an der Interaktion mit dem Kanal beteiligt sind, zum anderen gewährleisten, dass die Substanz die hydrophobe Membran passieren kann, bevor sie von innen an den Rezeptor gelangt