Hypo-/ Dysfibrinogenämie Giessen im Vergleich mit Hypo-/ Dysfibrinogenämie Marburg : Struktur-/ Funktionsbeziehungen: Aalpha-Ketten-Verkürzungen und Cystein-Substituenten der Aalpha-, Bbeta- und gamma-Kette des Fibrinogens

Bei einer Patientin mit Hypo-/ Dysfibrinogenämie wurde der Gendefekt charakterisiert und eine Familienuntersuchung durchgeführt. Es stellte sich heraus, daß die gefundene Mutation identisch mit der Mutation einer Patientin mit Hypo-/ Dysfibrinogenämie Marburg ist. Beide Patientinnen sind homozygot für den Defekt. Durch die geografische Nähe der Wohnorte der beiden Familien muß von einer verwandtschaftlichen Beziehung ausgegangen werden. Beim Vergleich der beiden Hypo-/ Dysfibrinogenämien zeigte sich, daß der klinische Verlauf der homozygoten Patientinnen unterschiedlich ist: Die Patientin mit Hypo-/ Dysfibrinogenämie Marburg hatte unter erheblichen Blutungskomplikationen bei der Geburt ihres Kindes, unter thromboembolischen Ereignissen und Ulcera cruris zu leiden. Die Patientin mit Hypo-/ Dysfibrinogenämie Giessen hatte lediglich eine leichte Blutungsneigung. Bei operativen Eingriffen wurde eine Substitutionstherapie mit Frischplasmen oder Fibrinogen durchgeführt und nach einem Polytrauma auch Heparin gegeben. Auffällig waren bei der Patientin mit Hypo-/ Dysfibrinogenämie Giessen sich wiederholende allergische Reaktionen auf die Substitutionstherapie, die durch die Gabe von Fibrinogen unter Vollnarkose unmittelbar präoperativ vermieden werden konnten. Bei der Patientin mit Hypo-/ Dysfibrinogenämie Marburg wurde nachgewiesen, daß Albumin an das Fibrinogenmolekül bei Aa Cystein 442 gebunden wird und dies zu Plasminresistenz und Elastaseresistenz des Fibringerinnsels führt. Die Albuminbindung an Hypo-/ Dysfibrinogen Giessen war erheblich schwächer (ca. 1/3) als die an Hypo-/ Dysfibrinogen Marburg. Dies ist eine Erklärung für die Thromboseneigung der Patientin mit Hypo-/ Dysfibrinogenämie Marburg und die fehlende Thromboseneigung bei Hypo-/ Dysfibrinogenämie Giessen. Um die Bedeutung gebundenen Albumins an Cystein für die Thromboseneigung von Patienten mit Dysfibrinogenämie zu demonstrieren, wurden sämtliche Dysfibrinogene mit Cystein-Substituenten zusammengestellt. Es zeigte sich, daß von 7 Patienten mit Dysfibrinogenämie und gebundenem Albumin 5 Patienten Thrombosen entwickelten. Weiterhin erfolgte eine Zusammenstellung aller bisher beschriebenen Dysfibrinogenämien mit Aa-Kettenverkürzungen. Hierbei konnten den unterschiedlichen fehlenden Regionen der Aa-Kette Funktionen zugeordnet werden und Rückschlüsse auf die unterschiedliche klinische Symptomatik gezogen werden. Die Verkürzung der Aa-Kette mit Verkürzung der aC-Domäne führt zur Störung der Fibrinpolymerisation und nachfolgend zu Blutungskomplikationen. Die Thromboseneigung bei Fibrinogen Marburg I und Fibrinogen Milano III ist durch die Albuminbindung mit folgender Plasminresistenz des Gerinnsels und allgemeine Risikofaktoren (z. B. Postpartalperiode) ausgelöst. Genetisch handelt es sich bei den bisher hier beschriebenen Afibrinogenämien um eine Sonderform der Dysfibrinogenämie mit verkürzter Aa- oder c-Kette, wobei die Translation des Dysfibrinogens von der Kettenlänge abhängig ist, und bei starker Verkürzung kein Fibrinogen mehr in die Blutbahn abgegeben wird. Hieraus würde sich eine grundsätzliche Änderung der bisherigen Nomenklatur ergeben. Die Begriffe \u27Afibrinogenämie\u27 und \u27schwere Hypofibrinogenämie\u27 müßten durch \u27Dysfibrinogenämie\u27 ersetzt werden