Influencing pulmonary hypertension with inhalative prostanoids and a dualselective phosphodiesterase-inhibitor in an isolated ventilated and perfused rabbit lung model

Die schwere pulmonale Hypertonie stellt ein bedrohliches Krankheitsbild mit eingeschränkter Prognose dar. Sie entsteht entweder auf dem Boden von Lungenerkrankungen oder liegt als primäre Form vor. Erfolgversprechende neue Therapieansätze, mit Inhalation vasodilatierender Agenzien werden augenblicklich in klinischen Studien getestet. Im Vordergrund stehen hier die Arachidonsäuremetaboliten Prostazyklin und sein stabiles Analogon Iloprost. Über deren Aktivierung der Adenylatzyklase erfolgt eine vermehrte Bildung von zyklischem Adenosinmonophosphat, das eine zentrale Rolle bei der Vasodilatation spielt. Durch Anwendung des transbronchialen Appliaktionsweges (Aerosolierung) dieser Substanzen kann eine auf das Lungengefäßbett begrenzte Blutdrucksenkung erzielt werden ohne eine systemische Hypotonie zu provozieren (pulmonale Selektivität). Außerdem besteht durch diese Applikationsform auch eine intrapulmonale Selektivität durch das Erreichen von Lungenarealen, die an der Ventilation teilnehmen. Auf diese Weise wird eine Zunahme bestehender Gasaustauschstörungen vermieden oder sogar, durch Umverteilung der Perfusion, eine Besserung derselben erzielt. Eingeschränkt wird diese Therapiemöglichkeit allerdings durch die nur kurz anhaltenden positiven hämodynamischen und den Gasaustausch betreffenden Wirkungen. Dies verhindert eine kontinuierliche pulmonalarterielle Drucksenkung und macht häufige Inhalationen nötig. Ziel der vorgelegten Arbeit war es, mögliche neue Ansatzpunkte für eine Therapie der akuten und chronischen pulmonalen Hypertonie zu finden. Dies galt insbesondere in Bezug auf die maximal erreichbare pulmonalarterielle Drucksenkung und auch auf die Zeitdauer der erzielbaren Effekte. Es galt die Hypothese zu prüfen, dass durch kombinierte Verabreichung eines Adenylatzyklasestimulus und eines Phosphodiesterase-Inhibitors eine Verbesserung der hämodynamischen Antwort zu erzielen ist. Dies geschah unter der Vorstellung, das Phoshodiesterasen das Abbausystem des vasodilatierenden zyklischen Adenosinmonophoshat bilden . Die Studien wurden an einer experimentell erzeugten akuten pulmonalen Hypertonie am etablierten Modell der isoliert ventilierten und blutfrei perfundierten Kaninchenlunge durchgeführt. Die gemessenen Parameter waren der pulmonalarterielle Druck, das relative Organgewicht als Maß der Ödementwicklung sowie Ventilations-/ Perfusionsverhältnisse zur Quantifizierung von Gasaustauschstörungen, die anhand der MIGET bestimmt wurden. In der vorliegenden Arbeit wurde die vasodilative Eigenschaft des dualen Phosphodiesterase-Inhibitors Zardaverin gezeigt. Inhalative Verabreichung von Prostazyklin und seinem stabilen Analogon Iloprost erbrachte eine intrapulmonal selektive Vasodilatation. Zur Kombinationstherapie wurde eine Dosis des Phosphodiesterase-Inhibitors etabliert, die per se keine Auswirkung auf die geprüften Parameter hatte. Durch die kombinierte Applikation des inhalativen Prostazyklin oder Iloprost mit Zardaverin konnte ein Synergismus hinsichtlich der Auswirkung auf die Hämodynamik, Ventilations-/ Perfusionsverteilung und die Ödementwicklung erzielt werden. Die zeitgleiche Verabreichung von Zardaverin und Iloprost stellte die wirksamste Therapiegruppe in unseren Versuchen dar. Diese Arbeit zeigt den Synergismus zwischen inhalativen Prostanoiden und dem gleichzeitig verabreichten dualselectiven Phosphodiesterase-Inhibitor Zardaverin in Bezug auf die pulmonalarterielle Drucksenkung, die Lungenödementstehung und den Gasaustausch in einem Modell der pulmonalen HypertonieSevere pulmonary hypertension is a life threatening disease with poor prognosis. Pulmonary hypertension develops from underlying lung disease or exists as a primary form. Promising new therapies, which include inhalation of vasodilators are under clinical investigation. The major substances, that are tested in this respect are prostacylin (epoprostenol) and its analogue iloprost. Both induce activation of adenylatcyclase, that in turn leads to production of cyclic adenosin monophosphat, which plays a central role in vasodilation. When these substances are applicated via the bronchial route (aerosolisation), vasodilation results that is restricted to the pulmonary vascular bed and does not cause systemic hypotension (pulmonary selectivity). Also, via aerosolisation intrapulmonary selectivity is given as lung areas are targeted that participate in ventilation. This can avoid an increase - or even lead to improvement - of existing gas exchange disturbances, via redistribution of perfusion. This new therapeutic option is limited through the short effects on hemodynamic and gas exchange. As a result, a continuous relief of pulmonary hypertension is not reached and makes repetitive inhalations necessary. Aim of these studies was to find starting points for new therapeutic options in the treatment of acute and chronic pulmonary hypertension. This included to increase the maximal decline of pulmonary artery pressure as well as prolongation of times of these effects. Hypothesis was, that combined application of a stimulus of adenylatecyclase and a phosphodiesterase-inhibitor leads to an improvement of the hemodynamic response. Basically, phosphodiesterases metabolise the vasodilatory cyclic adenosin monophoshat. The studies were performed in a model of artificial acute pulmonary hypertension in isolated ventilated and blood free perfused rabbit lungs. Main parameters included pulmonary artery pressure and lung weight gain as a parameter for formation of lung edema. The multiple inert gas elimination technique (MIGET) was used to measure of ventilation-/ perfusion distribution, to quantify gas exchange disturbances. As a result, the vasodilatory properties of the dualselective phosphodiesterase-inhibitor zardaverine were shown. Inhalative application of prostacyclin and iloprost led to intrapulmonary selective vasodilation. A dose of zardaverine was established, that per se did influence the measured parameters. As inhalative prostacyclin or iloprost were co-applicated with zardaverin a clear synergism with respect on hemodynamics, ventilation-/ perfusion distribution and lung edema formation was shown. The most effective combination was inhaled iloprost with zardaverin. These investigations demonstrate the synergistic effect of inhaled prostanoids and the dualselective phosphodiesterase-inhibitor zardaverin regarding relief of pulmonary artery pressure, lung edema formation and gas exchange in a model of pulmonary hypertension