Optimierung der Mukoviszidose-Diagnostik und Überprüfung neuer Therapie-Ansätze auf der Basis der nasalen Potentialdifferenz-Messung

Bei der Mukoviszidose ( CF ) kommt es durch den genetisch determinierten Defekt zur Störung der Chloridsekretion des respiratorischen Epithels. Die sich daraus ergebende gesteigerte Natriumabsorption in die Zelle führt zu einem Verlust an positiven Valenzen auf der Zelloberfläche, welcher die erhöhten Potentialdifferenz-Werte von CF-Patienten erklärt. Die Bestimmung der nasalen transepithelialen Potentialdifferenz ( PD ) wird zur Diagnosestellung der Mukoviszidose eingesetzt. Verschiedene Medikamente beeinflussen direkt bzw. indirekt die verschiedenen Ionenströme und darüber die Potentialdifferenz. Ein Schwerpunkt dieser Arbeit beschäftigte sich mit der Fragestellung der Wirksamkeit verschiedener Medikamente und Medikamentenkombinationen auf die nasale transepitheliale Potentialdifferenz bei Mukoviszidose-Patienten. Insbesondere wurden die Auswirkungen der Kombination von 0,3 mg/ml Amilorid und 0,25 mg/ml Fenoterol untersucht, um eine Differenzierung von Patienten, deren PD-Werte sich in einem Überlappungsbereich zwischen \u27gesund\u27 und \u27pathologisch\u27 befinden, zu erreichen. An dieser Untersuchung nahmen 33 CF-Patienten und 38 gesunde Probanden teil. Beide Untersuchungskollektive zeigten nach Applikation von Amilorid einen starken Abfall der PD-Werte. Nach Inhalation von Fenoterol kam es zu unterschiedlichen Reaktionen der beiden Gruppen. Während die PD-Werte der Mukoviszidose-Patienten sich kaum veränderten ( [Delta]PD = -2,3 % ), kam es zu einem Wiederanstieg der Werte bei den Gesunden ( [Delta]PD = + 41,0 % ). Die Ergebnisse bestätigen, daß es mit Hilfe pharmakologischer Tests im Rahmen der Messung der nasalen transepithelialen Potentialdifferenz möglich ist, die CF-Diagnostik zu optimieren. Eine weitere Fragestellung befaßte sich mit der Wirksamkeit und Wirkdauer zweier inhalativ verabreichter Natrium-Kanal-Blocker ( Amilorid und Benzamil ) bei Mukoviszidose-Patienten. An dieser Pilotstudie nahmen 41 CF-Patienten teil, welche in 2 Gruppen unterteilt wurden. Die Patienten der ersten Gruppe, untergliedert in 4 Kollektive, inhalierten 4 verschiedene Konzentrationen einer Amiloridlösung; die Patienten der zweiten Gruppe, untergliedert in 2 Kollektive, inhalierten 2 unterschiedlich konzentrierte Benzamillösungen. Anhand der initialen PD-Senkung nach Applikation des jeweiligen Medikamentes ( [Delta]PD% ) und des Zeitpunktes, an dem die PD-Werte 50 % der Ausgangswerte wieder erreichten ( WZ50 ), wurde die Wirksamkeit und die Wirkdauer der beiden Substanzen bestimmt. Die Amiloridlösungen bewirkten einen durchschnittlichen Abfall der PD-Werte ( [Delta]PD% ) von 64,2 % bis 81,3 %, die Benzamillösungen ein Absinken von 74,9 % und 76,2 %. Größere Unterschiede gab es bei der WZ50. So erreichten die PD-Werte der Gruppe mit der am höchsten konzentrierten Amiloridlösung den 50 %-Bereich der Basiswerte nach 2,2 ± 0,12 Stunden und die Gruppe mit der höher konzentrierten Benzamillösung nach 4,5 ± 0,6 Stunden. Nach Benzamilinhalation wurde eine etwa doppelt so große WZ50 wie nach Inhalation der äquivalenten Amiloridlösungen festgestellt. Mit der Entwicklung des vereinfachten PD-Meßgerätes \u27Tholy\u27 sollte der Weg in eine breite klinische Anwendung ermöglicht werden. Ein Ziel dieser Arbeit war es, stabile Elektroden für das Meßgerät \u27Tholy\u27 zu entwickeln. Zur Überprüfung der neuen Elektroden wurde eine Meßreihe mit 30 CF-Patienten durchgeführt. Die PD-Werte jedes CF-Patienten wurden sowohl mit einem konventionellen PD-Meßgerät, als auch mit dem \u27Tholy\u27-Gerät bestimmt. Die Untersuchungsergebnisse lassen den Schluß zu, daß der Einsatz des \u27Tholy\u27-Gerätes mit den in dieser Arbeit vorgestellten Meß- und Referenzelektroden ebenso zuverlässige und konstante PD-Werte liefert wie das konventionelle Meßverfahren ( r = 0,92, p < 0,001 )