Gene expression studies from basic research to the clinic

Humane genetica is een spannend en multidisciplinair vakgebied. De focus van onderzoek binnen de humane genetica ligt op erfelijke ziekten, en het doel van het onderzoek is het verlichten van lijden door het behandelen en voorkomen van diverse ziekten.Het grootste project in de biologie tot dusver, het Humane Genoomproject (the Human Genome Project), is in 2003 afgerond en onthulde voor het eerst de hele DNA-sequentie van het menselijke genoom. Sindsdien zijn de kosten van en tijd die nodig is voor sequencing en genotypering van menselijke genen drastisch gedaald. Dit maakt grote studies van honderden duizenden individuen, en in de nabije toekomst, van miljoenen individuen, mogelijk.Als gevolg van deze grootschalige genetische studies, realiseren we ons voor het eerst hoe complex de genetica van de mens eigenlijk is. Honderden genetische varianten blijken in genoomwijde associatiestudies met een specifiek fenotype of ziekte geassocieerd. Deze varianten verklaren echter meestal slechts een klein deel van de erfelijkheid van dit fenotype. Bovendien zijn de mechanismen waarmee deze varianten tot ziekte leiden meestal nog steeds onbekend.DNA is een prachtig en veelzijdig molecuul, het bevat informatie waarmee het repliceert en waarmee het organisme zich in zijn omgeving kan ontwikkelen. In cellen worden delen van het DNA (de genen) overgeschreven naar RNA. Sommige RNA-moleculen (van voor eiwit coderende genen) worden verder omgezet naar eiwitten (translatie). Andere RNA-moleculen spelen uiteenlopende rollen, zoals bijvoorbeeld het reguleren van de transcriptie van andere genen.RNA transcriptie (ook wel genexpressie genoemd) is de eerste stap in het process van DNA naar fenotype. Daarom kan het bestuderen van kwantiteit aan RNA in monsters uit verschillende weefsels ons helpen bij het begrijpen van cellulaire fenomenen die tot ziekte leiden.In dit proefschrift heb ik grote hoeveelheden publiek beschikbare genexpressiegegevens gebruikt om de functies van genen te voorspellen en genen en de gen-specifieke netwerken (in het Engels: pathways) te prioriteren die relevant kunnen zijn voor verschillende fenotypen en ziekten.Human genetics is an exciting, multidisciplinary field of science. Its focus of investigation is on hereditary diseases in humans, with the ultimate aim of alleviating suffering by treating and preventing various diseases.The biggest project in biology to date, the Human Genome Project, was completed in 2003 and it unravelled the DNA sequence of the human genome. Since then, the cost and time needed for sequencing and genotyping human genomes have fallen dramatically, which now allows for massive studies to be performed consisting of hundreds of thousands of individuals. In the near future, studies of millions of people are likely to appear.As a result of the large-scale studies during the past decade, we have come to appreciate the true complexity of genetics. In genome-wide association studies, hundreds of genetic variants have been associated with a specific phenotype or disease. However, these variants together typically only explain a small proportion of the heritability of the phenotype, while the mechanisms by which such variants lead to disease are still mostly unknown.DNA is a marvellous molecule. It contains information which enables it to replicate itself and make the organism develop in its environment. In cells, parts of DNA (i.e. genes) are transcribed into RNA. Some RNA molecules (protein-coding genes) are further translated into proteins. Other RNAs play different roles, such as regulating the transcription of other genes.RNA transcription (gene expression) is the first step in the DNA-to-phenotype process. Therefore, studying abundances of RNA in samples from various tissues can help us to un- derstand the cellular phenomena that lead to disease.In this thesis, I report on my research using publicly available gene expression data on a large scale to predict the functions of genes and to prioritize genes and pathways that may be relevant to different phenotypes and diseases