Kinetics and inhibition of enzymes in early stage drug discovery:A MOF and MIF symphony

Aan de basis van onderzoek naar de behandeling van ziekten zoals kanker en immuunziekten staat onderzoek naar de werking van processen in het lichaam. Een goede manier om deze processen te onderzoeken is door middel van het remmen van enzymen. Door een enzym te remmen kunnen we meer te weten komen over het enzym en over zijn rol in zowel gezonde als zieke toestand. Dit proefschrift beschrijft de ontdekking van remmers voor twee enzymen: Lysine Acetyltransferase 8 (KAT8) en Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF). Voor KAT8 zijn vier verschillende soorten nieuwe remmers beschreven en de manier waarop zij KAT8 remmen (het mechanisme) is onderzocht. Dit resulteerde in verbazingwekkende verschillen in mechanisme tussen de verschillende remmers. Dit mechanisme kan invloed hebben op de manier waarop de remmers gebruikt (of niet gebruikt) kunnen worden in de ontwikkeling van nieuwe medicijnen. Dit laat zien dat het belangrijk is om het mechanisme van enzym remmers te onderzoeken in een vroeg stadium van hun ontwikkeling. Voor MIF zijn remmers met een niet eerder beschreven structuur ontdekt. Deze remmers zijn mogelijk een begin van de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen tegen ontstekingsziekten.For the development of novel drugs against diseases such as cancer or inflammatory diseases, it is important to study processes in the body. To study these processes, inhibitors of enzymes can be used. By inhibiting an enzyme, we can learn about its function in healthy or diseased conditions. In this thesis, the discovery of inhibitors for two enzymes is described: Lysine Acetyltransferase 8 (KAT8) and Macrophage migration inhibitory factor (MIF). Four different types of inhibitors have been described for KAT8 and the mechanism of inhibition (how the inhibitors inhibit KAT8) for each of these inhibitors has been described. This resulted in remarkable differences in the mechanism between the different inhibitors. The mechanism can influence the way these inhibitors can (or can’t) be used in the development of novel drugs. This shows that it important to investigate the mechanism of enzyme inhibitors in an early stage of their development. Additionally, novel inhibitors for MIF have been described. These inhibitors may aid in the development of novel inhibitors against inflammatory diseases