The impact of cytomegalovirus in renal transplant recipients:From patient to cell

Een belangrijke strategie ter voorkoming van afstoting na niertransplantatie is onderdrukking van het immuunsysteem van de ontvanger met behulp van medicijnen. De verminderde afweer schaadt echter ook de bescherming tegen virale infecties, waarvan humaan cytomegalovirus (CMV) de meest voorkomende is na niertransplantatie. Wij beschrijven de impact van CMV in niertransplantatiepatiënten, met daarbij onderliggende mechanismen en potentiele aangrijpingspunten voor therapie. Data betreffende klinische en experimentele virologie, transplantatie en nierfunctie worden gecombineerd om de rol van CMV op de patiënt, de nier en de cel verder te begrijpen. We hebben blijvend verlies van nierfunctie aangetoond bij patiënten met een heftige en/of langdurige CMV infectie na transplantatie, en voor ontvangers met een vertraagde CMV antilichaamrespons. Naast het effect van afweeronderdrukkende geneesmiddelen kunnen immuuncellen met regulatoire capaciteit de afweerreactie verlagen. CMV infectie was prominenter aanwezig in patiënten met een hoog aantal regulatoire immuuncellen. Het CMV virus zelf benut ook immunomodulerende strategieën om de antivirale respons te ontwijken, waaronder de virale chemokine receptor US28. We hebben US28 aangetoond in de vaatwand van nieren na transplantatie, en laten zien dat de aanwezigheid van US28 de virale verspreiding van CMV significant versneld, voornamelijk via cel-tot-cel contact. Het draagt niet alleen bij aan lytische celdood, maar ook aan ontregeling van de celstofwisseling waardoor een CMV infectie kan bijdragen aan de afwijkingen die worden gezien in de grote vaten van getransplanteerde nieren. Onze bevindingen leveren belangrijke inzichten naar de effecten van CMV infectie met potentiele aangrijpingspunten voor therapie, en dragen bij het lange termijn succes van niertransplantatie te verbeteren.An important strategy to prevent rejection after renal transplantation is suppression of the immune system of the recipient by medication. However, the diminished immune response also impairs the protection against viral infections, of which human cytomegalovirus (CMV) is the most prominent after renal transplantation. We describe the impact of CMV on renal transplant recipients, with underlying mechanisms and potential targets for therapeutic intervention. Data concerning clinical and experimental virology, transplantation and kidney function are combined to further understand the role of CMV on the patient, kidney and cell. We demonstrate the lasting loss of renal function in patients with pronounced CMV infection (both in extent and duration) after transplantation, and for those with a delayed antibody response to CMV. Next to the effect of immune suppressive medication, immune cells with regulatory potential might down-modulate the immune response. CMV infection was more prominent in patients with high number of regulatory immune cells. The CMV virus also utilizes immunomodulating strategies to evade the antiviral response, for example by expressing viral chemokine receptor US28. We have demonstrated US28 in the vascular wall of kidneys after transplantation, and show that the presence of US28 significantly accelerates viral spreading, predominantly through cell-to-cell contact. It does not only contribute to lytic cell death, but also to abnormal cell metabolism, which might contribute to the vasculopathy seen in transplanted kidneys. Our findings provide important insights into the effects of CMV infection with potential targets for therapeutic intervention, and contribute to improving the long-term success of renal transplantation