RNA silencing:From molecular studies to exploring clinical applications in heart failure

In levende organismen bevatten genen informatie die kan leiden tot het vormen van eiwitten, die vervolgens de ontwikkeling of functie van het organisme reguleren. Ribonucleinezuur (RNA) speelt een sleutelrol in het vertalen van de informatie van een gen naar het vormen van een eiwit. “RNA silencing” refereert aan een natuurlijk mechanisme dat behouden is gebleven in alle levende organismen waarbij de genexpressie tot het vormen van eiwitten kan worden onderdrukt. MircoRNA’s zijn kleine stukjes RNA die zelf niet coderen voor een eiwit, maar die de vorming van eiwitten kunnen onderdrukken. Veranderde microRNA profielen zijn daarom tevens geassocieerd met ziekte processen. Het eerste deel van dit proefschrift behandelt de rol van “RNA-silencing” als een natuurlijk verdedigingsmechanisme tegen virussen in planden. In dit deel wordt onderzocht was de rol is van het onderdrukken van sleutel-enzymen die betrokken zijn bij dit proces. Het tweede deel van dit proefschrift is gewijd aan de mogelijke rol van microRNA’s als biomarkers in patiënten met hartfalen. Door het meten van de concentraties van microRNAs in het bloed van patiënten die zijn opgenomen met een episode van acuut hartfalen vonden we sterk afwijkende concentraties van een aantal microRNA’s. Deze afwijkingen waren groter naarmate de ernst van het hartfalen verder toenam. Om die reden concluderen we dat microRNA’s belangrijke informatie kunnen geven over de ziekte status van patiënten en kan clinici helpen bij de diagnose, prognose en behandeling van patiënten met hartfalen en andere ziekten.In living organisms, genes contain information that can lead to the formation of proteins. Ribonucleic acid (RNA) is a key element in this process. RNA silencing refers to a natural mechanism conserved in a variety of organisms in which gene expression might be suppressed by tiny regulatory RNA molecules. The so called microRNAs can interfere with the level of protein production which for example plays an important role during the development of an organism. Altered microRNA profiles have also been implicated in disease processes.The first part of the thesis addresses the role of RNA silencing as a natural defense mechanism against viruses in plants and investigates the consequence of down-regulating key enzymes in the RNA silencing pathway. The second part of the thesis is devoted to exploring the potential of microRNAs as novel biomarkers in heart failure. By measuring the levels of microRNAs in the blood of patients admitted to hospital with an acute failure to pump sufficient blood through the body, we found that some microRNAs were specifically mis-regulated in accordance with the severity of the disease. Therefore, microRNAs can provide important information about the disease state of patients and may aid physicians in the diagnosis, prognosis and treatment of patients with heart failure and other diseases