Matters of the heart: genetic and molecular characterisation of cardiomyopathies

In dit proefschrift werden verschillende aspecten van de genetische achtergrond van cardiomyopathie onderzocht, een groep van erfelijke hartafwijkingen. Cardiomyopathie ontwikkelt zich meestal op volwassen leeftijd, en kan zich uiten met verschillende symptomen. Sommige patiënten hebben kortademigheid, pijn op de borst of oedeem, anderen hebben last van hartritmestoornissen, embolieën, of zelfs plotse hartdood. Het doel van de in dit proefschrift beschreven studies was om de genetisch oorzaken van deze ziekte beter in kaart te brengen. Hierbij werden verschillende technieken gebruikt om de DNA volgorde van genen betrokken bij de ziekte te bepalen en zo nieuwe veranderingen in deze genen of zelfs nieuwe ziektegenen te ontdekken. Zo lieten onze studies zien dat een afwijkende samenstelling van een belangrijke component voor de pompfunctie van de hartspier een veel voorkomende oorzaak is bij zwangerschapsgerelateerde cardiomyopathie, en dat een gen dat tot nu toe bekend was als betrokken bij erfelijke blaarvorming op de huid ook een rol speelt bij aritmogene cardiomyopathie. Daarnaast, werd een gen dat leidt tot verhoogde vorming van zuurstof radicalen geïdentificeerd als de oorzaak van cardiomyopathie bij (zeer jonge) kinderen. Tenslotte, hebben we laten zien dat een nieuwe aanpak om meer dan 50 cardiomyopathie genen in één test op DNA veranderingen te onderzoeken betrouwbaar in de diagnostiek uitgevoerd kan worden en een aanzienlijk hogere opbrengst geeft dan de in het verleden gebruikte methodes. Toch is verder onderzoek nodig om de nog missende erfelijkheid bij nog niet opgeloste families te identificeren.Cardiomyopathy is an insidious disease of the heart that can cause mild symptoms like dizziness and chest pain, but might result in irregular heart rhythm, and sometimes even heart failure or sudden cardiac death without any previous warning sign. This disease is largely influenced by heritable factors, and our aim was to gain more insight into the genetic causes of the disease. We applied various DNA sequencing methods (determining the genetic code of certain genes or regions) to identify novel mutations in known genes as well as novel disease genes in currently unexplained families with a repeated history of the disease. We have shown that the production of incorrect forms of an important building block of the heart muscle machinery leads to pregnancy-related cardiomyopathy, while variants in the rod domain of a novel gene may increase the fragility of the protein complex that “glues” together neighbouring cardiac muscle cells, leading to arrhythmogenic cardiomyopathy. Moreover, in a newborn patient we identified increased oxygen radical levels due to a mutation to be the likely cause of the disease. From a diagnostic point of view, our panel of 55 known disease genes can be easily and reliably sequenced using our targeted sequencing method, which results in much improved diagnostic yield, facilitating the screening of healthy looking family members of patients to identify those who have a risk to develop the disease too