From microenvironment to epigenetics in endothelial cells

Endotheelcellen bekleden alle bloedvaten in het lichaam en zijn nodig voor de goede werking van het cardiovasculaire systeem. Het is geen verrassing dat vermindering of verlies van functie van endotheelcellen hand in hand gaat met het ontstaan en ontwikkelen van hart- en vaatziekten.De organen in het lichaam hebben verschillende functies, dus hun endotheelcellen worden blootgesteld aan verschillende omgevingen. Hoewel we ze allemaal ‘endotheliaal’ noemen, zijn ze in feite verschillend in de verschillende delen van het lichaam. Om altijd goed te werken, passen endotheelcellen verschijningsvorm en gedrag aan de locale behoefte. Locaal worden endotheelcellen geprikkeld door biochemische en mechanische omgevingssignalen, die in de cel worden doorgegeven aan het genetisch materiaal. De machinerie van de celkern verandert hierdoor de beschikbaarheid van het genetisch materiaal. We noemen dit epigenetische veranderingen. Epigenetische veranderingen bepalen de verschijningvorm en gedrag van cellen. We weten echter slechts weinig over hoe endotheelcellen de informatie uit hun omgeving doorgeven aan het epigenetische niveau.In dit proefschrift onderzochten we hoe verschillende factoren, in het bijzonder de bloedstroom evenals ontsteking, in de omgeving van endotheelcellen samenwerken om hun gedrag te veranderen. We hebben een epigenetische factor EZH2 geïdentificeerd, die wordt gereguleerd door bovengenoemde signalen uit de omgeving van de endotheelcellen. We hebben gevonden dat EZH2 veel genen in endotheelcellen beïnvloedt, vooral genen die celdelingen sturen. Onze bevindingen duiden erop dat lage EZH2 niveaus endotheelcellen in een beschermde rusttoestand houden, kenmerkend voor gezonde bloedvaten. In de toekomst zou EZH2 een nieuw doelwit voor de preventie van hart- en vaatziekten kunnen worden.Endothelial cells line all blood vessels of the body and are necessary for the cardiovascular system to work properly. When endothelial cells lose their functionality, it can lead to serious complications, such as cardiovascular disease. The organs in the body serve different functions, thus endothelial cells are exposed to different surroundings in different organs. Although we call them all ‘endothelial cells’, they are in fact different in different parts of the body. To function properly endothelial cells are plastic and adjust their appearance and behavior to the local demands. These local demands invoke specific biochemical and mechanical signals in endothelial cells, which are transmitted inside the cell to the genetic material. This causes changes that make parts of the genetic material available or unavailable. These are called epigenetic changes. Epigenetic changes shape the appearance and behavior of cells. However, we know little about how endothelial cells transmit the information from their surroundings to the epigenetic level. In this thesis we investigated how different factors in the surrounding of endothelial cells, in particular blood flow and inflammation, work together to change their behavior. We identified an epigenetic factor called EZH2, is regulated by these different microenvironmental signals in endothelial cells. We showed that EZH2 affects many genes in endothelial cells, especially genes that drive cell divisions. Our findings suggest that low levels of EZH2 keep the cells in a protected, resting state, characteristic for healthy blood vessels. In the future, EZH2 could maybe become a new target to prevent cardiovascular disease