HSC-gezielte Hemmung der Rho-kinase senkt den Portaldruck mit nur geringen systemischen Nebenwirkungen

Hintergrund: Der erhöhte Portaldruck in der Leberzirrhose ist zum Teil auf einen erhöhten intrahepatischen Widerstand zurückzuführen. Die Rho-kinase vermittelt eine Kontraktion der hepatischen Sternzellen (HSCs), die zur Erhöhung des intrahepatischen Widerstandes führt. Die Hemmung der Rho-kinase senkt den Portaldruck, löst aber eine systemische Hypotension aus (Gastroenterology 2006). Deshalb ist eine HSC-gezielte Hemmung der Rho-kinase notwendig. Mannose-6-Phosphat-modifiziertes Human-Serum-Albumin (M6P-HSA) bindet spezifisch an aktivierte HSCs (Hepatology 1999). Der Rho-kinase-Inhibitor (Y-27632) wurde an M6P-HSA konjugiert und dessen Effekte wurden in zirrhotischen Ratten untersucht.Methoden: Es wurden zirrhotische CCl4-behandelte und gallengangsligierte (BDL) Ratten mit Sham-operierten Ratten verglichen. Der Rho-kinase-Inhibitor wurde in zwei verschiedenen Dosen i.v. injiziert (0,05mg/kg und 0,1mg/kg). Nach 3h wurden der Portaldruck und der mittlere arterielle Druck (MAD) invasiv gemessen. Mittels der Mikrosphären-Technik wurde die Organperfusion untersucht.Ergebnisse: Beide Zirrhose-Modelle zeigten eine portale Hypertension. In diesen Tieren war der Portaldruck (CCL4:15,1±1,4; BDL: 18,4±1,6mmHg) aufgrund des hohen intrahepatischen Widerstandes und des niedrigen splanchnischen Widerstandes erhöht. Der niedrige MAD (CCL4:108±5,8; BDL:101±8,0mmHg) war mit einem verminderten systemischen Widerstand und einem erhöhten Herz-Zeit-Volumen verknüpft. Der M6P-HSA konjugierte Rho-kinase-Inhibitor senkte in vivo bei beiden Dosen den Portaldruck (CCL4 (0,05mg):12,8±1,9; (0,1mg): 6,6±0,7 und BDL (0,05mg): 13,0±2,0; (0,1mg): 13,7±1,8mmHg). Dieser Effekt ist auf einen verminderten intrahepatischen Widerstand zurück zu führen. Der splanchnische Widerstand blieb nach der gezielten Rho-kinase Hemmung unverändert und es konnten nur geringe systemische Effekte gemessen werden (MAD CCL4 (0,05mg: 95,0±5,7; (0,1mg): 77,8±9,8; BDL (0,05mg): 82,0±3,0, (0,1mg): 78,8±2,2mmHg).Diskussion: Die HSC-gezielte Hemmung der Rho-kinase ist ein möglicher therapeutischer Ansatz zur Senkung des Portaldrucks in der Leberzirrhose. Die Konjugation des Rho-kinase-Inhibitors mit M6P-HSA sollte als eine Therapieoption beim Menschen evaluiert werden