Performance-enhancing strategies for deceased donor kidneys

Een niertransplantatie is de meest effectieve behandeling voor patiënten die leiden aan ernstig nierfalen. Het grootste deel van de donornieren wordt verkregen uit overleden donoren. Helaas functioneren postmortale donornieren slechter dan nieren van een levende donor. In dit proefschrift worden drie strategieën getestin experimentele modellen met als doel om de uitkomsten na transplantatie van postmortale donornieren te verbeteren.Eerder uitgevoerde experimenten hebben laten zien dat ‘α-melanocytestimulatinghormone’ (α-MSH) nieren kan beschermen tegen schade door zuurstofgebrek. Daarom hebben wij in een varkensmodel ontvangers van een donornier afkomstig uit een hersendode donor behandeld met α-MSH. Verrassenderwijs resulteerde deze behandeling in een verslechterd herstel van de nierfunctie. α-MSH lijkt daarom geen optie voor de behandeling van ontvangers van een hersendode donornier.De tweede strategie is normotherme recirculatie van donornieren afkomstig van non-heartbeating donoren. De effectiviteit van deze behandelingblijkt uit klinische trials, maar de experimentele, mechanistische onderbouwing is beperkt. In een experimenteel model in de ratis het niet gelukt de beschermende effecten van normotherme recirculatie te reproduceren.Erythropoëtine (EPO) heeft een weefsel beschermende functie naast zijn stimulerende effectop de productie van rode bloedcellen. EPO gebruik is echter geassocieerd met een verhoogd cardiovasculair risico. In dit proefschrift zijn de beschermende effecten van ARA290, een non-erythropoëtische EPO variant, getest. Na een periode van zuurstofgebrek voor de nier resulteerde toediening van ARA290 in minder ontsteking, minder structurele schade en betere nierfunctie. Behandeling van ontvangers van een postmortale donornier met ARA290 is daarom een veelbelovende strategie om de uitkomsten na transplantatie te verbeteren.Renal transplantation is the most effective treatment of end-stage renal disease. The major part of renal transplants is derived from deceased brain dead- or cardiac dead donors. Unfortunately, outcome of deceased donor kidneys is inferior compared to living donor kidneys. In this thesis three strategies are tested in experimental models to improve outcome after deceased donor kidney transplantation. Earlier experiments showed that α-melanocyte stimulating hormone (α-MSH) is able to protects kidneys against ischemic injury. Recipients of a deceased brain dead donor kidney were therefore treated with α-MSH. Surprisingly, α-MSH impaired recovery of renal function. Thus, α-MSH seems no potential treatment for recipients of a deceased brain dead donor kidney. The second strategy is normothermic recirculation of deceased cardiac death donor kidneys. The effectiveness of this treatment has already been shown in clinical trials, but the experimental evidence is limited. In this study, we were not able to reproduce the protective effect of normothermic recirculation in an experimental model in the rat. Erythropoietin (EPO) has a tissue-protective function, besides its regulation of the production of red blood cells. The major disadvantage of protective EPO treatment is an increased risk for cardiovascular adverse events due to stimulation of the production of red blood cells. ARA290 is a protective EPO derivative and does not affect the production of red blood cells. In experimental ischemia/reperfusion models, administration of ARA290 after reperfusion reduced inflammation and improved renal function. ARA290 treatment of recipients of a deceased donor kidney is therefore a promising strategy to improve outcome of renal transplantation