Enhancing genetic discoveries with population-specific reference panels

Met een aanpak die bekend staat als Genoom-breed associatieonderzoek (Genome-wide association study, GWAS) brak rond tien jaar geleden een nieuw tijdperk in genetica-onderzoek, waarbij licht werd geworpen op de complexe onderliggende factoren en aandoeningen van genetische componenten die voorheen grotendeels onbekend waren. Statistisch afgeleide methoden waren belangrijke ingrediënten voor succes, waarmee onderzoekers externe gegevens aan hun onderzoeken konden toevoegen en informatie konden maximaliseren zonder extra onderzoeksuitgaven. De technologie bleef zich ontwikkelen: terwijl initieel <1 miljoen punten van het DNA (genetische varianten) toegankelijk waren in een persoon, kan tegenwoordig het gehele genoom worden gekarakteriseerd (3 miljard punten) met next-generation sequentiemachines. De kosten voor sequentie zijn nog steeds onpraktisch voor GWAS, omdat er duizenden personen nodig zijn om reproduceerbare bevindingen te verzekeren. Volledige genomen kunnen echter worden afgeleid met statistische methoden, mits een gereduceerd aantal genetische varianten wordt gekarakteriseerd bij de onderzoeksvrijwilligers en een referentieset van onafhankelijke genomen beschikbaar is. Een internationale inspanning, het 1000 Genomes Project, genereerde openbare referentiesets door sequentie van ~2.500 vertegenwoordigers van de wereldpopulaties. In deze thesis evalueerden we de voordelen van een populatiespecifieke referentieset voor Sardijnen door 2.120 vrijwilligers te sequentiëren en deze vervolgens in GWAS te verwerken. We tonen aan hoe de nauwkeurigheid van afgeleide genomen verbeterd is in vergelijking met het gebruik van de 1000 Genomes-set en we identificeerden nieuwe genetische componenten voor verschillende complexe factoren die anders niet ontdekt hadden kunnen worden. Vergelijkbare inspanningen zijn gaande in andere populaties, waaronder de Nederlanders, en we bespreken in deze thesis het ontwerp en de resultaten daarvan.An approach known as Genome-wide association study (GWAS) have signed a new era in the Genetics research field around ten years ago, shedding light on the genetic components underlying complex traits and diseases, previously largely unknown. Statistical inferential methods were key ingredients for success, allowing researchers to incorporate external data in their studies, hence maximizing information at no additional experimental cost. Technology has continued to improve, and while initially <1 million points of the DNA (genetic variants) were assessable in a person, nowadays the entire genome (3 billion points) can be characterized with next-generation sequencing machines. The cost of sequencing is still impractical for GWASs, because several thousands of individuals are needed to assure reproducible findings. With statistical methods however, full genomes can be inferred if a reduced number of genetic variants is characterized on the study’s volunteers and a reference set of independent genomes is available. An international effort, the 1000 Genomes Project, has generated public reference sets by sequencing ~2500 representatives of the world’s populations. In this thesis, we evaluated the benefits of a population-specific reference set for Sardinians by sequencing 2,120 volunteers and subsequently incorporate it in GWASs. We show how the accuracy of inferred genomes is improved compared to using the 1000 Genomes set, and we identified novel genetic components for several complex traits that could not have been discovered otherwise. Similar efforts are ongoing in other populations, including the Dutch, and we discuss in this thesis their design and results