Application of functionalized β-lactams for the selective construction of new aza- and oxaheterocyclic systems

Nieuwe β-lactamen vormen gegeerde targets in de geneeskunde wegens hun vaak uitgesproken antibiotische eigenschappen en het klassieke probleem van resistentievorming. Bovendien vertonen verschillende β-lactamen andere belangrijke biologische eigenschappen (inhibitie cholesterolabsorptie, ontstekingsremmers, anti-HIV, anti-parkinson). Naast hun waarde als biologisch actieve verbindingen worden β-lactamen algemeen beschouwd als uitstekende bouwstenen in de organische chemie voor verdere omzetting tot een brede waaier aan stikstofhoudende doelverbindingen. Vanuit dit standpunt werden in dit doctoraatsonderzoek de synthese en transformatie van vier klassen van gefunctionaliseerde β-lactamen voltooid, resulterend in de selectieve synthese van verscheidene waardevolle nieuwe verbindingen met diverse potentiële toepassingen. In een eerste luik van dit onderzoek werden trans-4-aryl-3-chloor-1-(2-chloorethyl)-β-lactamen selectief omgezet tot nieuwe 3-aryl-2-(ethylamino)propan-1-olen door behandeling met LiAlH4 in THF onder reflux. Een stapsgewijze analyse toonde aan dat deze reactie verliep via een onverwachte hydride-geïnduceerde ringtransformatie van de initieel gevormde 1-(1-aryl-2-chloor-3-hydroxypropyl)aziridinen tot trans-2-aryl-1-ethyl-3-(hydroxymethyl)aziridinen, die vervolgens omgezet werden tot 3-aryl-2-(ethylamino)propan-1-olen via reductieve ringopening. In een tweede deel van dit doctoraat werd het reactiviteitsprofiel van 2-(2-broom-1,1-dimethylethyl)azetidinen en 2-(2-mesyloxyethyl)azetidinen, aangemaakt via monochlooralaanreductie van de overeenkomstige β-lactamen, ten opzichte van verschillende nucleofielen in detail bestudeerd teneinde inzicht te verwerven in hun synthetisch potentieel, hetgeen resulteerde in de stereoselectieve ringexpansie tot biologisch interessante 4-oxo-, 4-acetoxy-, 4-hydroxy-, 4-broom- and 4-(formyloxy)piperidinen via regioselectieve SN2 ringopening van intermediaire bicyclische azetidiniumionen. Deze experimentele resultaten werden onderbouwd met theoretische berekeningen, hetgeen de aanwezigheid van 1-azoniabicyclo[2.2.0]hexanen in bovenvermelde ringexpansies ondersteunde. In een volgende fase werd de aanmaak van nieuwe niet-conventionele bicyclische β-lactamen als potentieel antimicrobiële verbindingen en/of β-lactamase-inhibitoren beoogd. Hiertoe werden 3-benzyloxy-4-(2-mesyloxyethyl)--lactamen omgezet tot nieuwe cis-2-oxa-6-azabicyclo[3.2.0]heptan-7-onen via hydrogenolyse gevolgd door intramoleculaire nucleofiele substitutie. Via zure methanolyse werden de gesynthetiseerde bicyclische verbindingen verder omgezet tot de overeenkomstige cis-3-aminotetrahydrofuran-2-carboxylaten. β-Aminozuren vormen immers een zeer waardevolle klasse van verbindingen, die zowel van synthetisch als biologisch nut zijn. In een laatste deel van deze thesis werd aandacht besteed aan de reactiviteit van 3-hydroxy-4-(1,2-dihydroxyethyl)--lactamen ten opzichte van het oxidant natriumperiodaat, hetgeen onverwacht aanleiding gaf tot de exclusieve vorming van nieuwe 2-hydroxy-1,4-oxazin-3-onen, meest waarschijnlijk via splitsing van de C3-C4-binding in intermediaire 4-formyl-3-hydroxy--lactamen gevolgd door ringexpansie (deze merkwaardige resultaten werden onderbouwd met theoretische berekeningen). Vervolgens werden deze verbindingen aan een uitgebreide reactiviteitsstudie onderworpen, hetgeen resulteerde in de efficiënte bereiding van nieuwe gefunctionaliseerde 1,4-oxazin-3-onen, morfolin-3-onen, en 1H-pyrazin-2-onen als biologisch belangrijke bouwstenen