Ontwikkeling van analogen van calcitriol met opgedrongen zijketenoriëntatie.

Calcitriol (1,25-dihydroxy-vitamine D3) is het hormonaal actieve metaboliet van vitamine D3. Naast het regelen van het calciummetabolisme, stimuleert ze ook differentiatie en inhibeert ze de proliferatie van verscheidene celtypes. Deze laatste eigenschappen leidden tot een verhoogde interesse in vitamine D3 met betrekking tot haar potentieel om gebruikt te worden in de behandeling tegen welbepaalde carcinomen, huidziekten, etc. . De vereiste dosis geeft echter aanleiding tot verstoring van de calciumhomeostase. Om deze nevenwerkingen te minimaliseren is er een zoektocht ontstaan naar de ontwikkeling van analogen. Bij dit onderzoek is de kennis omtrent de structuur-functierelatie van groot belang. Dit doctoraatsonderzoek trachtte de invloed van de oriëntatie van de zijketen op de biologische activiteit van de analogen op te helderen. Hiertoe worden CD-ring gemodificeerde analogen ontwikkeld. Door dit bicyclisch CD-ringsysteem in calcitriol te vervangen door één 6-ring en door aanbrenging van twee strategische methylgroepen, wordt aan de zijketen een bepaalde oriëntatie opgedrongen. Deze conformationele beperking maakt de ontrafeling van de structuur-functierelatie mogelijk. De beoogde analogen kunnen in drie reeksen opgedeeld worden naar gelang de positie van de twee aangebrachte methylgroepen. In onze onderzoeksgroep werd één van deze reeksen reeds onderzocht, nl. de C13,C16-dimethyl-gesubstitueerde analogen. In het kader van dit doctoraatswerk was het de bedoeling deze familie te vervolledigen met de overige twee reeksen: C13,C20 –en C16,C20 dimethyl-gesubstitueerde analogen. In verband met de biologische testen werd samengewerkt met Prof. dr. R. Bouillon en Prof. dr. A. Verstuyf van het laboratorium voor experimentele geneeskunde & endocrinologie te Leuven (Katholieke Universiteit Leuven). Deze resultaten zijn van het grootste belang in verband met het achterhalen van de structuur-functierelatie. Door deze goede samenwerking was het mogelijk de vooropgestelde hypothese te bevestigen en zo extra informatie over de structuur-activiteitsrelatie te bekomen