Uma abordagem de redes ao envelhecimento cerebral através de técnicas neuroimagiológicas multimodais

Tese de Doutoramento em Ciências da Saúde.Healthy aging is a dynamic and inevitable process characterized by cognitive declines and inter-individual variability. Even though these declines seem to be inevitable or hard to revert, some individuals are known decline slower than others, both functionally and cognitively. Alterations in brain structure and function, cognitive changes and other factors such as lifestyle, occupation or education are known to interact with each other and mutually contribute for the heterogeneity observed along the aging process. Although, the neuroscience research community has put a lot of effort in understanding the structural and functional changes that take place in the human brain along aging, most studies have precluded the fact that the human brain is complex network (connectome) with interactions between different brain regions/structures and where both passive and reactive processes take place. The main goal of the present thesis was to provide new insights on how the human brain network ages and try to identify biomarkers of overall good cognitive healthy aging. Results indicate that older individuals with overall good cognitive performance present lower levels of macro and micro-structural indicators of white matter (WM) lesioning/degeneration than poor performers while WM volumetry does not account for inter-individual variability in performance. At the functional level, overall good cognitive performance is associated with increased local and global network segregation and integration revealing that both specialization of clusters in particular functions as well as efficient information flow through the entire brain network play important roles in cognition. We also revealed for the first time the brain networks whose functional connectivity (FC) levels are associated with important contributors for inter-individual variability in cognitive performance, namely education level and cognitive reserve (CR). These factors were associated with local and global changes in network characteristics and we have demonstrated that CR is associated with higher global efficiency of the FC-derived brain connectome. Finally we demonstrated through a longitudinal analysis that aging is associated with both decreases and increases in FC. Local network alterations that occur in aging have a negative impact mostly in frontal regions accompanied by local rearrangements possibly reflecting compensatory mechanisms that ultimately lead to no alterations in global network properties. Furthermore we revealed that changes in local clustering of the putamen and hippocampus are biomarkers of longitudinal trajectories of learning and recall, respectively. Concluding, we revealed that better cognitive performance in aging reflects both preserved brain structure as well as more efficient and segregated brain networks with education and CR playing important roles in brain network function in aging. Aging itself produces rearrangements in brain network properties, possibly reflecting both detrimental effects and compensatory mechanisms, and changes in local network properties associate with changes in cognition. This also suggests that network approaches are useful tools to assess brain function providing new biomarkers of successful aging.O envelhecimento saudável é um processo dinâmico e inevitável caracterizado por declínios cognitivos e variabilidade inter-indivíduos. Apesar destes declínios parecerem ser inevitáveis ou difíceis de reverter, alguns indivíduos apresentam maiores declínios do que outros, quer funcionalmente quer cognitivamente. Sabe-se que alterações na estrutura/função cerebral, alterações cognitivas e outros factores como o estilo de vida, a ocupação ou o nível educacional, são fatores conhecidos que interagirem e contribuem mutuamente para a heterogeneidade observada ao longo do envelhecimento. Apesar da comunidade científica de neurociências ter colocado um amplo esforço na tentativa de perceber quais as alterações estruturais e funcionais que acompanham o envelhecimento, a maioria dos estudos negligencia o fato do cérebro ser uma rede complexa (conetoma) com interações entre diferentes estruturas/regiões cerebrais onde vários processos ativos e reativos acontecem. O principal objetivo da presente tese consiste em fornecer novos dados sobre como a rede cerebral humana envelhece na tentativa de identificar novos bio-marcadores de boa cognição geral no envelhecimento saudável. Os resultados indicam que as pessoas mais velhas com boa performance cognitiva geral apresentam menores níveis de indicadores micro- e macro-estruturais de lesão/degeneração de substância branca (SB) do que indivíduos com má performance cognitiva geral e que a volumetria de SB não parece explicar a variabilidade inter-indivíduos. Ao nível funcional, boa performance cognitiva geral está associada com maior segregação local e integração, revelando que quer a especialização de grupos de regiões em determinadas funções quer um fluxo de informação mais eficientes ao longo de toda a rede cerebral são fatores importantes para a cognição. Nesta tese revelámos pela primeira vez quais as redes cerebrais cujos níveis de conetividade funcional (CF) se associam com fatores que contribuem fortemente para a variabilidade cognitiva inter-indivídual, nomeadamente o nível educacional e a reserva cognitiva (RC). Estes fatores estão associados com alterações topológicas locais e globais e demonstrámos ainda que a RC está associada com uma maior eficiência global da do conetoma cerebral obtido a partir de CF. Por fim, demonstrámos através de uma abordagem longitudinal que o envelhecimento se encontra associado a decréscimos e aumentos de CF. Alterações locais na rede que acontecem ao longo do envelhecimento afectam negativamente regiões frontais que são acompanhadas por rearranjos topológicos locais, possivelmente refletindo mecanismos compensatórios e que levam a que as propriedades globais da rede não sejam afectadas. Revelámos ainda que alterações no clustering local do putâmen e do hipocampo são bio-marcadores das trajetórias longitudinais nos níveis de aprendizagem e de memória, respetivamente. Em conclusão, foi demonstrado que melhor cognição geral no envelhecimento reflete uma estrutura cerebral preservada bem como uma rede cerebral mais eficiente e especializada, sendo a educação e o RC fatores importantes para a função da rede cerebral no envelhecimento. O envelhecimento, por si, produz rearranjos nas propriedades da rede cerebral, possivelmente refletindo efeitos prejudiciais e compensatórios, e alterações nas propriedades locais da rede cerebral estão associadas com alterações na performance cognitiva. Isto sugere ainda que abordagens de redes são ferramentas úteis no estudo da função cerebral, providenciando novos biomarcadores de envelhecimento saudável