Síntese e atividade antituberculose de novos compostos heterocíclicos de azoto que incorporam unidades de hidrazida

Tese de doutoramento em Ciências (área de especialização em Química)Neste trabalho foi feita a síntese e caracterização de novos compostos que, na maioria, incorporam na sua estrutura uma ou mais unidades de hidrazida. Foram sintetizados derivados de (Z)-N-Aril e alquil-N-(2-amino-1,2-dicianovinil) formimidamidas e (Z)-N-(2-amino-1,2-dicianovinil)formamidrazonas que, por ciclização intramolecular, geraram 5-aminoimidazoles, contendo em C4 um grupo nitrilo ou um grupo cianoformimidoilo. As (Z)-N-(2-amino-1,2-dicianovinil)formamidrazonas, após tratamento com base reagiram com nucleófilos de azoto e de carbono para dar origem a 4-carbamohidrazonoil-1H-imidazoles, 4H-1,2,4-triazolo-1H-imidazoles, 5-amino-6,7-diciano-3H-imidazo[4,5-b]piridinas, 5-amino-4-(1- amino-2,2-dicianovinil)-1H-imidazoles e 5,7-diamino-6-ciano-3H-imidazo[4,5-b]piridinas. Da reação de N1-aril ou alquil-5-amino-4-cianoformimidoilimidazoles com orto-ésteres foi possível obter 6-cianopurinas. As 6-cianopurinas contendo em N9 uma unidade de amida foram geradas a partir de (Z)-N-(2-amino-1,2-dicianovinil)formamidrazonas por reação com ortoformiato de etilo.A reação de N1-aril e alquil-5-amino-4-cianoformimidoilimidazoles com paraformaldeído permitiu isolar os intermediários 5-amino-2,5-dihidro-1,3-oxazol-4-il-1H-imidazole, que por oxidação formaram as N1-aril e alquil-6-carbamoilpurinas. Por reação com acetilacetona geraramse novos derivados de 6-carbamoilpurina. A reação de (Z)-N-(2-amino-1,2- dicianovinil)formamidrazona com aldeídos aromáticos (fenólicos e não fenólicos) permitiu gerar, dependendo das condições experimentais, 1-imino-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,5-c]imidazole-7- carboxamidas e novas 6-carbamoilpurinas. O estudo de reatividade de 6-carbamoilpurinas e 6-cianopurinas, em meio básico, permitiu gerar, eficientemente, várias estruturas de pirimido[5,4-d]pirimidin-4(3H)-ona, 9H-purina-6- carboximidoato e 3,4-dihidropirimido[5,4-d]pirimidina. Estas últimas, por ciclização intramolecular geraram as [4,5-e][1,2,4]triazolo[1,5-c]pirimidina-7-amina que, por sua vez, deram origem, na presença de ácido, às 6-(4H-1,2,4-triazolo)-9H-purinas.A reação de 9H-purina-6-carboximidoato com hidrazidas permitiu gerar 9H-purina-6- carbohidrazonamidas, que, na presença de um nucleófilo formaram pirimido[5,4-d]pirimidinas. A atividade antimicobacteriana de 125 compostos novos foi avaliada no Mycobacterium tuberculosis estirpe H37Rv, pelo Tuberculosis Antimicrobial Acquisition and Coordinating Facility – TAACF no National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID). Dos compostos testados, 66 apresentaram atividade.In this work is described the synthesis and characterization of new compounds that mostly incorporate in its structure one or more hydrazide units. Were synthetized (Z)-N-aryl and alkyl-N-(2-amino-1,2-dicyanovinyl)formimidamides and (Z)-N-(2-amino-1,2-dicyanovinyl)formamidrazones derivatives, that in presence of base cyclized to generate 5-aminoimidazole, with a cyano or cyanoformimidoil group in 4 position. The reaction between N1-aryl or alkyl-5-amino-4-cyanoformimidoilimidazoles and orthoesters gave 6-cyanopurines. The 9-amide-6-cyanopurines were obtained from (Z)-N-(2- amino-1,2-dicyanovinil)formamidrazones by reaction with ethylorthoformate. The (Z)-N-(2-amino-1,2-dicyanovinyl)formamidrazones, were cyclized in basic medium and reacted with nitrogen and carbon nucleophiles to generate 4-carbamohydrazonoyl-1H-imidazoles, 4-(4H-1,2,4-triazol-2-yl)-1H-imidazoles, 5-amino-6,7-dicyano-3H-imidazo[4,5-b]pyridines, 5- amino-4-(1-amino-2,2-dicyanovinil)-1H-imidazoles and 5,7-diamino-6-cyano-3H-imidazo[4,5- b]pyridines.The reaction between N1-aryl or alkyl-5-amino-cyanoformimidoilimidazoles and paraformaldehyde gave 5-amino-2,5-dihydro-1,3-oxazol-4-yl-1H-imidazole, that evolved to N1- aryl or alkyl-6-carbamoylpurines and by reaction with acetilacetone generated new 6- carbamoylpurines. The reaction of (Z)-N-(2-amino-1,2-dicyanovinyl)formamidrazone with aromatic aldehydes (phenolic and non phenolic) leds to formation of 1-imino-2,3-dihydro-1Himidazo[ 1,5-c]imidazole-7-carboxamides and new 6-carbamoylpurines, depending on the experimental reaction conditions. The reactivity of 6-carbamoylpurines and 6-cyanopurines with nucleophiles leads to formation of pyrimido[5,4-d]pyrimidin-4(3H)-one, 9H-purine-6-carboximidoate e 4- iminopyrimido[5,4-d]pyrimidines. The last ones cyclized intramolecularly to generate [4,5-e] [1,2,4]triazolo[1,5-c]pyrimidin-7-amine, which originated, in presence of acid, 6-(4H-1,2,4-triazol- 3-yl)-9H-purines.The reaction between 9H-purine-6-carboximidoate with hidrazides leads to formation of 9Hpurine- 6-carbohydrazonamides, that in presence of a convenient nucleophile generates pyrimido[5,4-d]pyrimidines. The antimycobacterial activity of 125 new synthetized compounds was evaluated on Mycobacterium tuberculosis strain H37Rv, by Tuberculosis Antimicrobial Acquisition and Coordinating Facility – TAACF, National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), USA. From the tested compounds, 66 showed activity.Fundação para a Ciência e a Tecnologia (FCT) e ao Fundo Social Europeu, Programa Operacional Potencial Humano (POHP) do QREN pelo apoio financeiro que me foi concedido através do financiamento da bolsa de doutoramento SFRH/2005/24959/2005