Impact of chronic pain in emotional and cognitive behaviour in the rat : the effects of age and lateralization

Tese de doutoramento em Ciências da Saúde - Especialidade de Ciências Biológicas e BiomédicasMultiple areas along the neuroaxis mediate pain modulation and perception. Dysfunction at any of these stations can have devastating consequences that result in pain chronification and in the surfacing of emotional and cognitive disturbances. In the past decade, it was demonstrated that these comorbidities frequently associated with chronic pain also manifest in the animal model, paving the way for further research on the underling pathophysiology. However, conflicting observations have been published probably as a result of experimental heterogeneity. This prompted us to further characterize emotional and cognitive behaviour alterations in a rodent model of chronic neuropathic pain – the spared nerve injury (SNI). In the first set of experiments, the effect of chronic neuropathic pain was studied in the context of ageing. We observed an age-related increase of anxiety-like behaviour in the elevated-plus maze (EPM), which was further augmented in young and old males, but not mid-aged SNI animals. On the contrary, only SNI mid-aged animals had a depressive-like phenotype in the forced-swimming test (FST) when compared to age-matched controls. SNI mid-aged animals had also an impaired ability to perform a reversal learning task when compared with the respective age-matched controls. In this task, the SNI lesion affected neither young nor old groups, although in the last, controls themselves had a poorer performance. In fact, in this cognitive domain ageing was a major determinant of incapacity. Ageing was also demonstrated to have a mild negative influence in the performance of a spatial working memory (WM) but not in a long-term spatial memory – Morris water maze (MWM). The SNI lesion had no observable effect in both WM and MWM. In the second set of experiments, the effect of pain lateralization was accessed in young rats. Left-sided (but not right-sided) SNI was shown to be anxiogenic in the EPM. On the contrary, right-sided (but not left-sided) SNI was detrimental in all prefrontal cortex (PFC)-dependent cognitive paradigms, namely WM, reversal learning (in the attentional-set shifting task; ASST) and response inhibition (impulsivity). Neither right- nor left-side SNI affected the performance in the MWM.These observations indicate that both the age of the animal at the pain onset as well as the location of pain are determinant in the behavioural outcome on emotional and cognitive paradigms. Additionally, our behavioural observations suggest that the PFC has a major role in the observed emotional and cognitive shifts occurring after SNI installation.A modulação e percepção da dor dependem da contribuição de várias áreas ao longo do neuro-eixo. A disfunção deste eixo pode resultar em consequências devastadoras que incluem a cronificação da dor e a manifestação de perturbações emocionais e cognitivas. Na última década, demonstrou-se que estas comorbilidades associadas a estados de dor crónica também se manifestavam no modelo animal, o que abriu novas perspectivas de investigação sobre os mecanismos subjacentes. No entanto, dados contraditórios têm vindo a ser publicados quanto à natureza destas manifestações. Este cenário esteve na base dos estudos desta tese, que pretenderam aprofundar a caracterização das alterações do comportamento emocional e cognitivo num modelo de dor crónica neuropática – o modelo SNI (spared nerve injury). No primeiro conjunto de experiências, o efeito da dor crónica foi estudado no contexto do envelhecimento. Com o envelhecimento observamos um aumento do comportamento do tipo ansioso no paradigma elevated-plus maze (EPM) e que este efeito era potenciado nos animais novos e velhos submetidos à lesão neuropática SNI. Pelo contrário, apenas o grupo de meiaidade submetido ao SNI apresentava um comportamento do tipo depressivo no teste do forced-swimming (FST) quando comparado com o respectivo controlo da mesma idade. O mesmo grupo SNI de meia-idade mostrou também uma capacidade reduzida de aprendizagem reversa, o que não se verificava nos grupos de animais mais novos ou mais velhos embora, nestes últimos, os próprios controlos tenham tido um mau desempenho. De facto, neste paradigma o aumento da idade revelou-se um factor determinante de insucesso. O envelhecimento estava também associado a uma deterioração do desempenho numa tarefa de memória de trabalho (WM; working memory) não havendo no entanto qualquer influência na tarefa de memória de longo prazo (MWM; Morris water maze). A lesão SNI não teve qualquer influência no desempenho destes paradigmas pelos animais dos diferentes grupos etários. No segundo conjunto de estudos, avaliou-se o efeito da lateralidade da dor em animais jovens. A lesão SNI esquerda, (mas não a direita), resultou no aumento do comportamento do tipoansioso no EPM. Pelo contrário, a lesão SNI direita, (mas não a esquerda), induziu um pior desempenho nos paradigmas de comportamento cognitivo, nomeadamente em todos aqueles com um componente prefrontal (prefrontal cortex; PFC): WM, aprendizagem reversa (no contexto de um paradigma de attentional-set shifting task; ASST) e controlo da resposta impulsiva. A lesão SNI, independentemente do lado onde era instalada, não teve qualquer efeito na execução do MWM. Os nossos dados indicam que, quer a idade do individuo aquando da instalação da neuropatia, quer o lado do corpo onde esta se localiza, influenciam o desempenho em paradigmas de comportamento emocional e cognitivo. Resulta também das nossas observações que o PFC tem um papel determinante nas alterações comportamentais observadas após a instalação da neuropati