Caracterização bioquímica e molecular da hipercolesterolemia familiar na Região Norte e Centro de Portugal

Dissertação de mestrado em Genética MolecularA Hipercolesterolemia Familiar (FH) é uma patologia de origem genética, autossómica dominante e ainda que seja uma das patologias genéticas mais comuns na Europa é frequentemente sub-diagnosticada. O fenótipo da FH é caracterizado essencialmente, pelo aumento dos níveis de colesterol total (CT) e dos níveis de colesterol das lipoproteínas de baixa densidade no plasma (c-LDL) assim como pelo desenvolvimento da doença coronária prematura e aterosclerose. Esta patologia é mais frequentemente causada por mutações no gene do receptor das lipoproteínas de baixa densidade (LDLR) todavia, mutações no gene da Apolipoproteína B (APOB) e no gene Pró-proteína Convertase Subtilisina/Kexina tipo 9 (PCSK9) estão igualmente descritas como causa de FH. A caracterização bioquímica e molecular da FH em indivíduos da região norte e centro de Portugal foi a finalidade deste trabalho. O estudo molecular baseou-se na análise do gene LDLR e APOB através da amplificação por PCR e sequenciação directa. Foram referenciados ao Estudo Português de Hipercolesterolemia Familiar (EPHF), 34 indivíduos naturais da região norte ou centro do País, todavia 7 (20,6%) não apresentavam critérios de diagnóstico clínico de FH. Dos 27 casos-índex estudados, 17 (63%) são crianças ( 16 anos). Os valores de CT e c-LDL apresentados pelo grupo pediátrico foram de 249,4±25,6 mg/dL e 173,8±28,0 mg/dL, respectivamente. Na população adulta estes valores foram de 308,0±21,9 mg/dL e 218,5±15,6 mg/dL. A causa genética de hipercolesterolemia foi determinada em 29,6% dos indivíduos, tendo sido identificadas 7 alterações no gene LDLR e apenas 1 no gene APOB. Das alterações encontradas, 3 ainda não se encontram descritas. Este trabalho evidência a importância do diagnóstico precoce e da utilidade deste na prevenção cardiovascular, viabilizando a introdução de medidas da terapêuticas mais precoces e/ou agressivas tanto nos casos-índex como nos familiares identificadas geneticamente com FH.Familial Hypercholesterolemia (FH) is an autosomal dominant genetic disorder and one of the most common genetic disorders in Europe and often under-diagnosed. The FH phenotype is characterized mainly by increased levels of total cholesterol (TC) and cholesterol in low-density lipoproteins (c-LDL) as well as the development of premature coronary heart disease and atherosclerosis. This condition is often caused by mutations in the Low-Density Lipoproteins Receptor (LDLR) gene however mutations in the Apolipoprotein B (ApoB) gene and Proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) gene are also described as disease causing. The biochemical and molecular characterization of FH in patients from northern and central regions of Portugal was the purpose of this work. The study was based on molecular analysis of the LDLR gene and APOB gene by PCR amplification and direct sequencing. Were referred to the Portuguese Familial Hypercholesterolemia Study (EPHF), 34 individuals born in north or central region of Portugal, however 7 (20.6%) had no criteria for clinical diagnosis of FH. 17 (63%) of 27 index cases studied, were children ( 16 years). The values of TC and c-LDL in the pediatric group were 249.4 ± 25.6 mg /dL and 173.8 ± 28.0 mg /dL, respectively. In the adult population these values were 308.0 ± 21.9 mg /dL and 218.5 ± 15.6 mg /dL. The genetic cause of hypercholesterolemia was determined in 29.6% of individuals. 7 genetic alterations were identified in the LDLR gene and only 1 in the APOB gene. Of the founded mutations, 3 are not yet described. This study highlights the importance of early diagnosis and cardiovascular prevention, enabling the introduction of therapeutic measures earlier and/or aggressive in both index cases and relatives, identified genetically with FH