The molecular basis of monogenic diabetes

Monogenski dijabetes je heterogen oblik dijabetesa u čiji nastanak je uključen veliki broj gena. Promene u genima uzročnicima monogenskog dijabetesa narušavaju funkciju β-ćelije pankreasa dovodeći do smanjene ili oštećene sekrecije insulina i, posledično, hiperglikemije kod pacijenata. Produkte ovih gena uglavnom čine transkripcioni faktori, zatim membranski kanali i proteini sa specifičnom funkcijom u ćeliji. Mnogi transkripcioni faktori monogenskog dijabetesa imaju plejotropno dejstvo, te se kod nosioca promena u ovim genima mogu uočiti ne samo poremećaji u funkcionisanju β-ćelija, već i defekti u drugim organima ili multisistemski poremećaji. Dva glavna oblika monogenskog dijabetesa su neonatalni dijabetes, koji se javlja u prvih 6 meseci života, i mnogo češći, MODY dijabetes koji nastaje u mlađem odraslom dobu. Najčešći geni uzročnici neonatalnog dijabetesa su geni KCNJ11, ABCC8 i INS kao i lokus 6q24, dok se u slučaju MODY dijabetesa izdvajaju dva dominantna gena HNF1A i GCK. Iako je monogenski dijabetes veoma redak, njegovo prepoznavanje među rasprostranjenijim oblicima dijabetesa je od izuzetnog značaja, s obzirom na to da su terapija, klinička prezentacija, subklasifikacija i prognoza toka bolesti specifični prema genu uzročniku. Savremene tehnologije sekvenciranja (NGS) su pronašle svoje mesto u dijagnozi monogenskog dijabetesa, budući da je ova metoda nezamenjiva kada je u pitanju analiza velikog broja gena i heterogen fenotip koji se sreće kod ovog tipa dijabetesa. Rastuća saznanja o genima uzročnicima monogenskog dijabetesa su izdvojila ovaj oblik dijabetesa kao dobrog kandidata za implementaciju relativno novog koncepta, precizne medicine dijabetesa, čiji bi krajnji cilj bio postizanje boljeg kvaliteta života pacijenata.Monogenic diabetes is a heterogeneous form of diabetes resulting from defects in a single gene. Defects in monogenic diabetes-related genes disrupt the β-cells function, leading to reduced or impaired insulin secretion and, consequently, hyperglycemia in patients. Products of these genes are mainly transcription factors, followed by membrane channels and proteins with a specific cell function. Most transcription factors involved in monogenic diabetes have a pleiotropic effect expanding the β-cells disfunction with defects in other organs or multisystem disorders. Two main forms of monogenic diabetes are neonatal diabetes, appearing in the first 6 months of life, and the more common, MODY diabetes, that occurs in young adulthood. The most common genes involved in neonatal diabetes are KCNJ11, ABCC8 and INS, followed by the 6q24 lokus, while in the case of MODY diabetes the two dominant genes HNF1A and GCK stand out. Although monogenic diabetes is very rare, its recognition among the more common forms of diabetes is of great importance, since therapy, clinical subclassification and presentation, as well as disease prognosis are gene-specific. Modern sequencing technologies (NGS) have found their place in the diagnosis of monogenic diabetes, as this method is irreplaceable when it comes to the analysis of a large number of genes and the heterogeneous phenotype encountered in these patients. Growing knowledge about monogenic diabetes-related genes has singled out this form of diabetes as a good candidate for the implementation of a relatively new concept, the precision diabetes medicine, whose ultimate goal would be achieving a better quality of life for the patients