Biomarcadores de disfunção tubular em doenças cardiometabólicas

Mestrado em Tecnologias Clínico-LaboratoriaisIntrodução: A apneia obstrutiva do sono (SAOS) é uma doença respiratória relacionada com o sono caracterizada por obstrução parcial (hipoapneia) ou total (apneia) das vias aéreas e a sua principal característica clínica é a hipoxia crónica intermitente (HCI) que é responsável pelo desenvolvimento de hipertensão arterial, particularmente nos homens. Importante, a hipertensão arterial (HTA) é um fator de risco principal e modificável para a mortalidade e morbilidade cardiovascular e a SAOS é uma causa principal de hipertensão. A SAOS é tratada por pressão positiva contínua das vias aéreas (CPAP), mas a aderência é baixa e assim os doentes acabam por desenvolver HTA. Outra preocupação é que a HTA é uma doença silenciosa, geralmente diagnosticada tardiamente e, consequentemente, numa fase irreversível. Assim, uma necessidade não satisfeita na gestão da SAOS, é a disponibilidade de biomarcadores de risco para identificar os doentes com maior risco de desenvolver hipertensão. Objetivos: Caracterizar a impressão digital tiolómica da HTA associada à SAOS e produzir evidências sobre a relação entre a função tubular em doentes com doenças cardiometabólicas, nomeadamente Síndrome da Apneia Obstrutiva do Sono (SAOS) e Hipertensão Arterial (HTA). Metodologia: O perfil tiolómico foi determinado pelo método de cromatografia líquida de alto rendimento com detetor de fluorescência (HPLC-FD), em 90 amostras de soro e 149 de urina da coorte de estudo da Kyntosa. O estudo obteve parecer favorável da comissão de ética e foram conduzidas em conformidade com a Declaração de Helsínquia. Além disso, todos os pacientes deram o seu consentimento informado por escrito. Resultados: Tanto o soro como a urina apresentaram uma elevada variabilidade interindividual (a partir de 18% a 74%). No soro, a idade foi associada a todos os aminotióis e o sexo influenciou HCys e CysGly. A Cys T foi maior em pacientes com SAOS + HTA do que em pacientes com SAOS (217 [199- 248] μM vs 202 [185-212] μM, p= 0,0420). Cys LT foi maior em pacientes com SAOS + HTA em comparação com pacientes com SAOS (71[14-99] μM vs 14[9-82] μM, p=0,0467) e pacientes com HTA (71[14-99] μM vs 6 [5-11] μM, p <0,0001). A GSSP, por outro lado, mostrou diferenciar SAOS vs SAOS + HTA (4 [3-5] μM vs 3[2-4] μM, p = 0,0416) em homens. Na urina, a idade mostrou influenciar os aminotióis Cys e GSH, ao contrário do sexo, que não influenciou nas concentrações de aminotióis. Os aminotióis urinários não influenciaram a SAOS e/ou hipertensão. A uNAC foi influenciada pela idade e distinguiu SAOS + HTA vs HTA (22 [14-28] μM vs 13[10-27] μM, p= 0,0273), apenas nos homens. Por fim, a relação uNAC/Cys LT foi maior em pacientes com HTA do que em pacientes com SAOS + HTA (2[1-4] μM vs 0,3[0,1-1] μM, p<0,0001). Conclusão: Os resultados apontam marcadores promissores como indicadores de risco de hipertensão em pacientes com SAOS, principalmente a Cys LT e o GSSP no soro. Mais estudos são necessários para incluir outros parâmetros ainda não abordados neste estudo.ABSTRACT - Introduction: Obstructive sleep apnea (OSA) is a sleep-related respiratory disorder characterized by partial (hypopnoea) or total (apnoea) airway obstruction and its main clinical feature is chronic intermittent hypoxia (CIH) which is responsible for the development of arterial HTN, particularly in men. Importantly, arterial hypertension (HTN) is a main and modifiable risk factor for cardiovascular mortality and morbidity and OSA is a main cause of drug-resistant hypertension. OSA is treated by continuous positive airway pressure (CPAP), but adherence is low and thus patients end up developing HTN. Another concern is that HTN is a silent disease, usually late diagnosed and consequently at an irreversible stage. Thus, an unmet need in OSA management is the availability of risk biomarkers to identify patients at higher risk of developing hypertension. Objective: To characterize the thiolomic fingerprint of HTN associated with OSA and to produce evidence on the relationship between renal tubular function in patients with cardiometabolic diseases, namely Obstructive Sleep Apnoea (OSA) and hypertension (HTN). Methodology: The thiolomic profile was determined by a high-performance liquid chromatography method with a fluorescence detector (HPLC-FD), in 90 serum and 149 urine samples of the Kyntosa study cohort. These samples were in line with the ethics committee and conducted in accordance with the Declaration of Helsinki. Also, all patients gave their written informed consent. Results: Both serum and urine showed high inter-individual variability in all aminothiols (from 18% to 74%). In the serum, age was associated with all aminothiols and sex influenced HCys and CysGly. Cys T was higher in patients with OSA + HTN than in patients with OSA (217 [199-248] μM vs 202 [185-212] μM, p= 0,0420). Cys LT was higher in OSA + HTN patients compared to OSA patients (71[14-99] μM vs 14[9-82] μM, p=0,0467) and patients with HTN (71[14-99] μM vs 6 [5-11] μM, p <0,0001). GSSP, on the other hand, was shown to differentiate OSA vs OSA+HTN (4 [3-5] μM vs 3[2-4] μM, p = 0,0416) in men. In urine, age was shown to influence the aminothiols Cys and GSH, in contrast to gender, which did not impact aminothiol concentrations. Urinary aminothiols did not influence OSA and/or HTN. uNAC was influenced by age and distinguished OSA+HTN vs HTA (22 [14-28] μM vs 13[10-27] μM, p= 0,0273), only in men. Finally, the uNAC/Cys LT ratio was lower in patients with HTA than in patients with OSA+HTN (2[1-4] μM vs 0,3[0,1-1] μM, p