Transkriptionelle Regulation der Spezifikation von Kleinhirnneuronen

The cerebellum regulates motor coordination and is involved in non-motor functions, such cognition and social behavior. The cerebellum is composed by excitatory and inhibitory neurons, originating from Ptf1a expressing ventricular zone and the Atoh1 expressing rhombic lip, respectively. During my studies, I focused on the development ventricular zone derivatives, Purkinje cells and inhibitory interneurons, which are generated between embryonic day 11 to birth in mice. However, the molecular mechanisms controlling the specification of these two distinct neuronal populations remain to be identified. In this thesis, I will present data that identify the transcription factor Olig3 as a major regulator in the development of early born cerebellar neurons. In the rhombic lip, Olig3 regulates cell proliferation, whereas in the ventricular zone this factor secures the specification of Purkinje cells, by suppressing a differentiation program characteristic of inhibitory interneurons. Furthermore, I will show the transcription factors Olig2 and Neurod6 regulate also distinct aspects of cerebellar GABAergic neuron development. Olig2 has a complementary function to Olig3, but it has more limited function, whereas Neurod6 is key in specification of inhibitory interneurons. Taking together, these data demonstrate key players in the transcriptional regulation that regulates cerebellar development. Most of the results presented in this dissertation have been recently published in eLife (2021, 10:e64684)Das Kleinhirn reguliert die motorische Koordination von Wirbeltieren und ist darüber hinaus bei Funktionen wie Kognition und Sozialverhalten beteiligt. Es besteht aus erregenden und hemmenden Neuronen, die in der Ptf1a-exprimierenden ventrikulären Zone und den Atoh1-exprimierenden Rautenlippen gebildet werden. Während meines Studiums konzentrierte ich mich auf die Entwicklung von Derivaten der ventrikulären Zone: Purkinje-Zellen und hemmende Interneurone, die bei Mäusen zwischen dem embryonalen Tag 11 bis zur Geburt erzeugt werden. Die molekularen Mechanismen, die die Spezifikation dieser zwei unterschiedlichen neuronalen Populationen steuern, sind jedoch noch nicht aufgeklärt. In dieser Arbeit werde ich Daten präsentieren, die den Transkriptionsfaktor Olig3 als wichtigen Regulator bei der Entwicklung von frühstadlichen Kleinhirnneuronen identifizieren. Im Bereich der Rautenlippen regelt Olig3 die Zellproliferation, wohingegen in der ventrikulären Zone dieser Faktor die Spezifikation der Purkinje-Zellen sicherstellt, indem eine Charakteristik im Differenzierungsprogramm inhibitorischer Interneurone unterdrückt wird. Darüber hinaus zeige ich, dass die Transkriptionsfaktoren Olig2 sowie Neurod6 auch verschiedene Aspekte der GABAergen Neuronenentwicklung im Kleinhirn regulieren. Der Faktor Olig2 hat eine komplementäre, jedoch eingeschränkte, Funktion gegenüber Olig3, während Neurod6 bei der Spezifizierung von inhibitorischen Interneuronen eine Schlüsselrolle spielt. Zusammengenommen identifizieren diese Daten molekulare Schlüsselakteure in der Transkriptionsregulation, welche die Entwicklung des Kleinhirns steuert. Die meisten der in dieser Dissertation präsentierten Ergebnisse wurden kürzlich in Fachjournal eLife (2021, 10:e64684) veröffentlicht