Régulation épigénétique de l'expression du facteur de transcription hématopoïétique Aiolos et implication dans la leucémie lymphoïde chronique

Le facteur de transcription Aiolos, membre de la famille des protéines à doigts de zinc de type Ikaros, joue un rôle important dans la différenciation des lymphocytes B. Notre premier objectif a été de définir les mécanismes impliqués dans la régulation de la transcription du gène aiolos humain. Nous avons analysé la méthylation de l'îlot CpG d'Aiolos et les modifications de ses histones dans différentes lignées et cellules primaires. Nous avons observé une méthylation dense de l'ilot CpG, associée à des niveaux faibles de marques d'euchromatine (H3K4 di-/tri-méthylées, H3K9 acétylées) dans les lignées Aiolos négatives U937 et 1106mel, tandis que les cellules exprimant Aiolos présentaient les caractéristiques opposées. L'inhibition des Dnmt dans les U937 et 1106mel avec la 5-Aza-dC a entrainé une déméthylation de l'îlot CpG, associée à une augmentation des marques d'euchromatine et à une induction d'Aiolos. La répression d'Aiolos dans les monocytes et mélanocytes primaires a quant à elle été associée à une augmentation des H3K9me3 et H3K27me3, indépendamment de la méthylation de l'ADN. Notre deuxième objectif était d'étudier l'implication d'Aiolos dans les syndromes lymphoprolifératifs des cellules B matures chez l'homme (leucémie lymphoïde chronique et autres lymphomes B). Nous avons démontré que les cellules B, saines et tumorales, exprimaient majoritairement le variant hAio1 (80%) et nous avons observé pour la première fois une augmentation globale des transcrits Aiolos dans la LLC, indépendamment des marqueurs pronostiques (ZAP-70, statut mutationnel des IgVH). Cette augmentation, confirmée au niveau protéique, semble indépendante des niveaux d'H3K4me3 et H3K9ace