Synthèse de cyclopropanes substitués par des couplages catalysés au palladium.

Cyclopropanes are encountered in several natural and synthetic products displaying a wide range of biological activities. The goal of our studies has been the development of palladium-catalyzed cross coupling reactions allowing access to diversely substituted and functionalized cyclopropanes. Suzuki-Miyaura cross-couplings involving potassium cis- and trans-2-benzyloxy-cyclopropyltrifluoroborates have been successfully developed after an important optimization work. The synthesis of aminocyclopropanes by Hartwig-Buchwald cross-couplings involving cyclopropyl iodides turned out to be more difficult to achieve. The feasibility of such couplings was demonstrated with an example, dealing with an intramolecular reaction, but the results could not be generalized. The first examples of Sonogashira cross-couplings of diversely substituted cyclopropyl iodides with terminal alkynes have been described. The corresponding alkynylcyclopropanes were obtained with excellent yields and with retention of configuration. The cis-2-alkynylcyclopropanecarboxamides prepared by this strategy can be subsequently involved in a 5 exo dig cyclization under basic conditions to provide enamides incorporating a 3 azabicyclo[3.1.0]hexane moiety. Under acid conditions, these compounds generate bicyclic N-acyliminium ions that can be involved in ionic reductions or Pictet-Spengler cyclizations to provide a wide variety of structurally complex heterocyclic compounds with complete diastereoselectivity.Les cyclopropanes sont rencontrés dans de nombreux produits naturels ou synthétiques bioactifs. Les travaux réalisés portent sur le développement de couplages catalysés par le palladium permettant d'accéder à des cyclopropanes diversement substitués. Des couplages de Suzuki-Miyaura impliquant les cis- et trans-2-benzyloxy-cyclopropyltrifluoroborates de potassium ont pu être mis au point après un important travail d'optimisation. L'accès à des aminocyclopropanes par des couplages de type Hartwig Buchwald impliquant des iodures cyclopropaniques s'est révélé beaucoup plus difficile à mettre en œuvre. Leur faisabilité a été démontrée avec un exemple, en version intramoléculaire, mais les résultats n'ont pas pu être généralisés. Les premiers exemples de couplages de Sonogashira entre des iodures cyclopropaniques diversement substitués et des alcynes terminaux ont été décrits. Les alcynylcyclopropanes correspondants sont obtenus avec d'excellents rendements et rétention de configuration. Les cis-2-alcynylcyclopropanecarboxamides préparés par cette méthode peuvent subir une cyclisation 5 exo-dig en milieu basique et conduire à des énamides incorporant un motif 3-azabicyclo[3.1.0]hexane. En milieu acide, ces composés engendrent des ions N-acyliminiums bicycliques pouvant être impliqués dans des réductions ioniques ou des cyclisations de Pictet-Spengler menant à une grande diversité de composés hétérocycliques azotés originaux de manière totalement diastéréosélective