Coordinación entre la progresión del ciclo celular y la actividad proapoptótica de p53 en respuesta al daño en el ADN

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 11-11-2022Esta Tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 11-05-2024La vía de respuesta al daño en el ADN es una ruta de transducción esencial para el mantenimiento de la integridad genómica, de la homeostasis tisular y de la supervivencia de un organismo. La exposición al estrés genotóxico promueve la detención del ciclo celular y la reparación del ADN y en el caso de que el daño no sea reparable, la apoptosis o muerte celular programada. La decisión entre estas respuestas de “supervivencia” o de “muerte”, con frecuencia recae sobre la actividad del gen supresor de tumores p53. Por ello, su función se considera esencial para prevenir el desarrollo de enfermedades como el cáncer. Nuestro estudio se ha centrado en el análisis de la relación molecular entre dos de las respuestas más relevantes en la vía de respuesta al daño en el ADN, como son la progresión del ciclo celular y la apoptosis. En esta Tesis Doctoral, hemos demostrado que la actividad proapoptótica de p53 de Drosophila puede verse afectada por la activación del factor promotor de la transición G2-M, Cdk1. Nuestros resultados demuestran que las células en las que arrestamos el ciclo celular o en las que inducimos el endociclo, son refractarias a la apoptosis inducida por radiación ionizante. Además, hemos podido comprobar que la unión de p53 a los elementos reguladores de los genes proapoptóticos y su capacidad para activar su expresión está comprometida en células detenidas experimentalmente. Nuestros resultados indican que p53 interactúa genética y físicamente con Cdk1 y que el papel proapoptótico de p53 está regulado por el estado del ciclo celular de la célula. Comprobado a su vez, que la apoptosis producida por la activación de Cdk1 es dependiente de p53. Con ello, describimos una regulación de Cdk1 sobre p53-A que regula su actividad transcripcional. Aunque no detallamos el mecanismo específico por el que es llevado a cabo, sí hemos encontrado modificaciones post-traduccionales en p53-A en ausencia de Cdk1, además de una fosforilación específica del complejo humano Cdk1/CycB activo sobre p53-A. En base a nuestros resultados, proponemos un modelo en el que la progresión del ciclo celular y la actividad proapoptótica de p53 están molecularmente conectadas para coordinar la respuesta más adecuada tras el daño del ADN. Concluyendo que la actividad de p53 para inducir la apoptosis requiere de dos señales independientes de activación. La primera, mediada por la propia activación de la vía de respuesta al daño y la segunda, por la capacidad de las células para entrar en mitosis, debida a la presencia de Cdk1 activ