Neurogénesis hipocampal adulta en sujetos neurológicamente sanos y pacientes con enfermedades neurodegenerativas

Tesis Doctoral inédita leída en la Universidad Autónoma de Madrid, Facultad de Ciencias, Departamento de Biología Molecular. Fecha de Lectura: 10-11-2022Esta tesis tiene embargado el acceso al texto completo hasta el 10-05-2024La generación de nuevas neuronas en el hipocampo adulto se conoce como neurogénesis hipocampal adulta. La existencia de este fenómeno se ha demostrado en más de 120 especies de mamíferos, incluyendo el ser humano. Durante el proceso de neurogénesis, las nuevas neuronas inmaduras se originan a partir de las células madre neurales, las cuales se dividen y dan lugar a neuroblastos proliferativos. Tras la determinación al linaje neuronal, las nuevas neuronas inmaduras atraviesan un proceso de maduración durante el que modifican su posición y adquieren morfologías cada vez más complejas. Nuestros datos indican que el proceso de neurogénesis hipocampal adulta posee una naturaleza dinámica y tiene lugar hasta, al menos, los 90 años de edad en nuestra especie. Todos los elementos que conforman el proceso de neurogénesis adulta reciben el aporte trófico de distintos componentes del nicho neurogénico, entre los que destacan los vasos sanguíneos, astrocitos y microglía. A lo largo del envejecimiento fisiológico, se observa una disminución del número de neuronas inmaduras positivas para el marcador doublecortin (DCX), en paralelo a una disminución en la capacidad fagocítica de la microglía. En la presente tesis doctoral se ha estudiado la modulación de la neurogénesis hipocampal adulta humana no sólo a lo largo del envejecimiento fisiológico sino también durante el avance de varias enfermedades neurodegenerativas. En los pacientes con enfermedad de Alzheimer, se detecta una disminución en el número de neuronas inmaduras en los primeros estadios de la enfermedad, que se vuelve más acusado con el avance de la patología. En pacientes con esclerosis lateral amiotrófica, enfermedad de Huntington, demencia con cuerpos de Lewy, enfermedad de Parkinson y demencia frontotemporal se han detectado alteraciones a lo largo de todo el proceso de neurogénesis, así como en los distintos componentes del nicho neurogénico. Principalmente, se han encontrado alteraciones en el número de células madre, células proliferativas y neuronas inmaduras, las cuales presentan una morfología aberrante en los estadios iniciales y finales de su proceso de maduración. Además, se observan cambios en los componentes del nicho neurogénico, destacando la astrogliosis, el aumento de muerte celular y vascularización, y alteraciones en la morfología y funcionalidad de la microglía. El conjunto de estas modificaciones produce una firma específica, propia de cada enfermedad neurodegenerativa, sobre el proceso de neurogénesis hipocampal adulta y del nicho neurogénico. Estas alteraciones podrían estar relacionadas con los déficits cognitivos, emocionales y de memoria que presentan estos pacientes. Por último, esta tesis doctoral incluye el ensayo, en modelos animales de dos enfermedades neurodegenerativas distintas, de varias aproximaciones terapéuticas capaces de revertir las alteraciones en neurogénesis hipocampal adulta encontradasLos experimentos incluidos en la presente tesis doctoral han sido financiados gracias a los siguientes proyectos: The European Research Council (ERC) (ERC-CoG-2020-101001916), Ministerio de Economía y Competitividad (PID2020-113007RBI00, SAF-2017-82185-R, The Alzheimer ́s Association (2015-NIRG-340709, AARG-17-528125, and AARG-17-528125-RAPID), The Association for Frontotemporal Degeneration (2016 Basic Science Pilot Grant Award); and Centro de Investigación Biomédica en Red en Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED, ISCIII