Rôle et Fonction du transactivateur du complexe majeur d'histocompatibilité de classe II (CIITA) dans le sepsis bactérien

Sepsis remains a major cause of death worldwide. The immune system plays a central role in the response to infection. The initial state of inflammation, triggered by the innate immune response, can progress to uncontrolled self-amplification and organ failure. At the same time, in order to control it, a negative anti-inflammatory response is established which can lead to a state of immunosuppression, resulting in secondary infections and mortality in intensive care. This state is characterised by a quantitative and qualitative deficit in the immune response. Monocyte expression of HLA-DR (mHLA-DR), a MHC class II molecule presenting antigen to T cells, is a relevant marker of the sepsis-induced immunosuppression state to date. Its expression is regulated primarily by the class II transactivator, CIITA, which is transcriptionally controlled by a highly conserved region located in the promoter. The identification of genetic polymorphisms, or SNPs (Single Nucleotide Polymorphism), in this promoter region that have been implicated in inflammatory diseases, as well as evidence of positive selection in the 5' region, allowed us to target the SNP G-286A*rs3087456.In the first part of our work, we demonstrated the role of the SNP in the decrease of CIITA promoter III activity, the recovery of CIITA promoter III activity after IFN-γ stimulation, and its role in the mortality of patients in septic shock in relation to the decrease of mHLA-DR.In the following, we presented safety and efficacy data of IFN-γ treatment in patients with sepsis-induced immunosuppression. In addition, we validated a flow cytometric technique for measuring mHLA-DR at the patient's bedside on small volumes of fresh blood. We then described the myeloid phenotypes and their role in immunosuppression in a severe case series of patients with COVID-19 pneumonia complicated by bacterial sepsis. Finally, we conducted a study on immunological biomarkers of healthcare-associated infections in paediatric liver transplant patients, for which some of the experiments and analyses are still ongoing.Le sepsis reste une cause importante de mortalité dans le monde. Le système immunitaire joue un rôle central dans la réponse à l'infection. L'état d'inflammation initial, déclenché par la réponse immunitaire innée, peut évoluer vers une auto-amplification incontrôlée et des défaillances d'organes. Parallèlement, afin d'en assurer le contrôle, une réponse négative anti-inflammatoire se met en place pouvant conduire à un état d'immunosuppression, pourvoyeur d'infections secondaires et de mortalité en soins intensifs. Cet état se caractérise par un déficit quantitatif et qualitatif de la réponse immunitaire. L'expression monocytaire de HLA-DR (mHLA-DR), molécule du CMH de classe II présentant l'antigène aux lymphocytes T, est à ce jour un marqueur pertinent de l'état d'immunosuppression induite par le sepsis. Son expression est régulée principalement par le transactivateur de classe II, CIITA, lui-même contrôlé au niveau transcriptionnel par une région hautement conservée située dans le promoteur. La mise en évidence dans cette région promotrice de polymorphismes génétiques, ou SNPs (Single Nucleotide Polymorphism), impliqués dans des maladies inflammatoires, ainsi que des preuves d'une sélection positive dans la région 5' du gène, nous ont permis de cibler le SNP G-286A*rs3087456.Dans la première partie de notre travail, nous avons démontré le rôle du SNP dans la diminution de l'activité du promoteur III de CIITA, la récupération de celle-ci après stimulation par IFN-γ, et son rôle dans la mortalité des patients en choc septique en lien avec la diminution de mHLA-DR.Dans la suite de notre travail, nous avons présenté des données de sécurité et d'efficacité du traitement par IFN-γ chez des patients atteints d'immunosuppression induite par le sepsis. De plus, nous avons validé une technique de mesure par cytométrie de flux de mHLA-DR au lit du malade sur des faibles volumes de sang frais. Nous avons ensuite décrit les phénotypes myéloïdes et leurs rôles dans l'immunosuppression chez une série de cas graves de patients atteints de pneumopathie à COVID-19 se compliquant de sepsis bactérien. Enfin, nous avons réalisé une étude sur les biomarqueurs immunologiques d'infections associées aux soins chez des patients pédiatriques transplantés du foie, dont une partie des expériences et les analyses sont encore en cours