Charakterisierung von Pathogenese und Prävention des zerebralen Vasospasmus mittels Durchmesseranalyse zerebraler Arteriolen im akuten Hirnschnittmodell der Maus

Eine der häufigsten Komplikationen der Subarachnoidalblutung (SAB) ist der zerebrale Vasospasmus. Die daraus resultierenden Veränderungen der zerebralen Mikrozirkulation begünstigen neurologische Defizite und erhöhen die Letalität von Patienten nach einer SAB. Die Behandlungs- und Präventionsmöglichkeiten des Vasospasmus sind unzureichend; die Pathogenese ist nur lückenhaft aufgeklärt. Ein ätiologischer Ansatzpunkt sind die Abbauprodukte des Hämoglobins (HDPs). Hierzu zählen Propentdyopents (PDPs) und Bilirubin-Oxidations-Endprodukte (BOXes), welche vermutlich inhibitorisch auf Gefäßtonus-regulierende BK-Kanäle wirken. Im Rahmen dieser Arbeit wurden pathophysiologische Faktoren der HDPs untersucht, welche als Grundlage für zukünftige präventive Therapieansätze fungieren sollen. In einem in vitro-Modell wurden Maushirnschnitte mittels DIC-Mikroskopie visualisiert und Änderungen des Gefäßdurchmessers intrakortikaler Arteriolen unter dem Einfluss vasoaktiver Substanzen analysiert. Die Testung von HDPs in Mäusen unterschiedlichen Alters resultierte in einer abgeschwächten Vasokonstriktion, was im Einklang mit der niedrigeren Inzidenz des Vasospasmus bei Patienten höheren Alters steht und auf eine abnehmende Gefäßvitalität zurückzuführen ist. Erstmalig getestete HDPs (Dihydro-BOX A und MVM) zeigten keine Vasoaktivität. Bei der Testung von BK-Kanal-Aktivatoren konnte BMS 204352 den gefäßverengenden Effekt von PDP A verhindern. Zudem konnte der PKC-Inhibitor Gö 6983 die PDP A-Wirkung aufheben. Das Ergebnis deutet auf eine Involvierung der PKC in die Pathophysiologie von PDP A hin und ist ein möglicher Ansatz für zukünftige Präventionsstrategien. Die Ergebnisse der getesteten BK Kanal-Inhibitoren lassen vermuten, dass PDPs vorwiegend auf astrozytäre BK Kanäle inhibitorisch wirken. Diese Inhibition konnte im Rahmen von elektrischen Stimulationsversuchen zur Untersuchung der Beeinflussung der neurovaskulären Kopplung nur bedingt gezeigt, jedoch nicht ausgeschlossen werden