Therapieergebnisse der zellulären Therapien bei Diffusen großzelligen B-Zell Non-Hodgkin-Lymphomen der Universitätsklinik zu Köln

Das diffuse großzellige B-Zell-Non-Hodgkin- Lymphom (DLBCL) ist mit 30 Pro- zent der häufigste Subtyp der Non-Hodgkin-Lymphome. Die Standard-Erstlinientherapie erfolgt nach dem R-CHOP-Regime (Rituximab, Cyclophosphamid, Hydroxydaunorubicin, Vincristin, Prednison). Allerdings werden ungefähr 30 - 50 %, je nach Erkrankungsstadium und entsprechendem klinischem Risikoscore (age-adjusted International Prognostic Index, aaIPI), nicht durch dieses Chemoregime geheilt. Von diesen Patienten reagieren 20 % refraktär auf die Therapie, wohingegen 30 % nach erreichter Komplettremission ein Rezidiv erleiden. Hierbei kommen rezidivierten - vor allem Frührezidiven, die innerhalb der ersten 12 Monate nach Abschluss der Erstlinientherapie auftreten - und refraktären Lymphomen aufgrund ihrer schlechten Prognose eine besondere Bedeutung zu. Ein rezidivierter oder refraktärer Verlauf stellt eine große Herausforderung für die behandelnden Ärzte dar. Eine schnelle Therapieeinleitung ist von enormer Wichtigkeit, da es sich beim DLBCL um ein aggressives Lymphom handelt, das unbehandelt in kurzer Zeit zum Tod des Patienten führt. Zum gegenwärtigen Zeitpunkt stellt die Standardtherapie im Rezidiv oder bei refraktären Verläufen in erster Linie eine Induktionstherapie gefolgt von einer Hochdosis-Chemotherapie mit anschließender autologer Stammzelltransplantation (HD-ASCT) dar. Ferner kommt der allogenen Stammzelltransplantation (allo-SCT) sowie der neuen CAR-T-Therapie besondere Bedeutung zu. Von den beschriebenen Therapieoptionen zeigt sich die CAR-T-Therapie als eine Option, die von den meisten Patienten gut vertragen wird. Nebenwirkungen wie das Cytokine Release Syndrome (CRS) oder neurologische Störungen führen gelegentlich zu intensivpflichtiger Betreuung, sind jedoch kausal therapierbar und in den meisten Fällen gänzlich regredient nach der Therapie. Im Vergleich hierzu sind Patienten und Kliniker bei einer allo-SCT mit lang anhaltender Graft versus Host Disease (GvHD), die sowohl akut als auch chronisch auftreten kann, und weiteren Komplikationen konfrontiert. Während die HD-ASCT die Standardtherapie im Rezidiv darstellt, muss beachtet werden, dass diese Therapie, wie auch die allo-SCT, für Patienten fortgeschrittenen Alters oft zu belastend ist. Für diese Patienten käme ebenfalls eine CAR-T-Therapie in Frage. In dieser Arbeit wurden insgesamt 61 Patienten in drei verschiedenen Kohorten gruppiert, die bezüglich des Therapieausgangs bzw. Überlebens retrospektiv analysiert wurden. Ziel war, die Prognose dieser Patienten im historischen Ver- gleich mit bisher veröffentlichten Daten zu beschreiben sowie das Überleben in Abhängigkeit der unterschiedlichen Therapieansätze untereinander zu verglei- chen. Eine Gruppe schloss Patienten mit allogener Stammzelltransplantation ein. Diese wurde Patienten gegenüber gestellt, die im Rezidiv eine CAR-T-Therapie erhielten. In einer dritten Gruppe wurden DLBCL-Patienten im Senium (Geburtsjahr 1941 bis 1950) betrachtet, die mit einer HD-ASCT therapiert wurden. Bezüglich des Gesamtüberlebens (OS) sowie des progressionsfreien Überle- bens (PFS) konnte kein statistisch signifikanter Vorteil zwischen der allo-SCT oder der CAR-T-Therapie nach dem Auftreten des ersten Rezidivs oder nach Zellinfusion gezeigt werden. Allerdings konnte eine erhöhte therapieassoziierte Mortalität (NRM) von 42,9 % bei Patienten mit allo-SCT festgestellt werden. Hierzu im Vergleich lag die Mortalität aufgrund der Therapie bei 11,1 % in der CAR-T-Gruppe und 10,5 % bei den Patienten mit HD im Senium. Wenn auch die CAR-T-Therapie in dieser Arbeit keinen deutlichen Überlebensvorteil zeigt, so ist in Bezug auf die NRM ein maßgeblicher Unterschied im Vergleich zur allo-SCT zu sehen. Diese Arbeit hat somit einen Beitrag zum Vergleich der Therapien geleistet. Zu- sammenfassend lassen die Ergebnisse dieser Studie sich auf Folgendes reduzieren: I. Im retrospektiven Vergleich sind das PFS und OS von allo-SCT und CAR-T- Therapie ähnlich - keine Therapie ist überlegen. II. Auch speziell im Senium kann die CAR-T-Therapie sicher angewendet wer- den. III. Es scheinen mehr lymphombedingte Todesfälle nach CAR-T-Therapie aufzutreten. Gleichzeitig kommt es zu signifikant mehr mehr therapieassoziierten Todesfällen nach allo-SCT. Der Prozess hin zu einer modernen multimodalen Tumortherapie, die für DLBCL-Patienten im Rezidiv dringend gebraucht wird, ist nicht abgeschlossen und muss an diversen Punkten bearbeitet werden. Im Rahmen zukünftiger Arbeiten gilt es also zu prüfen, inwiefern der Therapiealgorithmus bei rezidivierten und refraktären DLBCL angepasst werden sollte. Die Tatsache, dass die Indikationsstellung für eine CAR-T-Therapie erst nach mehreren fehlgeschlagen Vortherapien erfolgen kann, sollte hierbei in Frage gestellt werden