Role of pericytes and endothelial cells in the heart failure

L’insuffisance cardiaque (IC) est un problème de santé publique majeur touchant entre 1 et 2 % de la population générale. Les patients atteints d’IC à fraction d’éjection préservée (ICFEp) représentent environ 50 % des patients ayant une IC et sont souvent plus âgés, de sexe féminin, et présentent fréquemment une HTA. La prévalence élevée de ces comorbidités suggère qu’elles jouent un rôle dans le développement de la maladie. Il n’existe à l’heure actuelle aucun traitement spécifique de l’ICFEp, car sa physiopathologie reste mal comprise et nécessite d’être approfondie afin de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques. La dysfonction microvasculaire est actuellement proposée comme compromettant la perfusion du coeur et participant ainsi au développement de la dysfonction diastolique. Mais l’implication de la dysfonction endothéliale dans la physiopathologie de l’ICFEp reste à démontrer. L’objectif de cette thèse était donc de mieux comprendre le rôle des cellules vasculaires, péricytes et cellules endothéliales, dans la physiopathologie de l’ICFEp. Plus précisément, cette thèse a eu pour but (1) de mesurer l’impact de la dégénérescence des péricytes sur l’intégrité microvasculaire cardiaque et sur la fonction cardiaque, (2) de tester si la dysfonction endothéliale participe au développement de la dysfonction diastolique dans un modèle murin d’ICFEp, et (3) d’évaluer le dimorphisme sexuel associé à l’ICFEp.Pour étudier le rôle des péricytes sur le coeur, nous avons développé un modèle de souris dépourvues de péricytes, les souris Pdgfrb-Cre/ERT2 ; Rosa-DTA. Nous avons démontré que les péricytes cardiaques sont nécessaires à l’intégrité microvasculaire cardiaque et à la fonction cardiaque en régulant la contractilité et la relaxation des cardiomyocytes. Ces résultats suggèrent que des modifications du phénotype des péricytes pourraient participer à la physiopathologie de maladies cardiovasculaires. Pour tester le rôle de la dysfonction endothéliale dans la physiopathologie de l’ICFEp, nous avons d’abord mis en place un modèle murin, chez lequel une dysfonction diastolique est induite par un régime riche en lipides (HFD) et par le L-NAME, un inhibiteur de NO synthase. Dans un premier temps, nous avons caractérisé le phénotype de la vasculature coronaire dans ce modèle chez les mâles, les femelles et les femelles ovariectomisées pour mettre en évidence un éventuel dimorphisme sexuel. Nous avons, en effet, mis en évidence que la dysfonction diastolique était associée à une dysfonction endothéliale uniquement chez les femelles ovariectomisées. Dans un second temps, nous avons testé le rôle de la dysfonction endothéliale chez ces souris à l’aide d’un modèle murin présentant une fonction endothéliale préservée dans des conditions de stress (les souris CdonECKO). Cette expérience nous a révélé que prévenir la dysfonction endothéliale ne permet pas de prévenir la dysfonction diastolique induite par le traitement HFD+L-NAME.L’ensemble de ces résultats démontrent que le rôle de la dysfonction endothéliale dans le développement de l’ICFEp reste à prouver.Heart failure (HF) is a major public health issue affecting between 1 to 2% of the general population. Patients with HF with preserved ejection fraction (HFpEF) represent approximately 50% of patients with HF and are often older, female, and frequently have hypertension. The high prevalence of these comorbidities suggests that they play a role in the development of the disease. There is currently no specific treatment for HFpEF, because its pathophysiology remains poorly understood and requires further investigations in order to find new therapeutic targets. Microvascular dysfunction is currently proposed as compromising the perfusion of the heart and participating in the development of diastolic dysfunction. But the role of endothelial dysfunction in the pathophysiology of HFpEF remains to be clarified.Our objective was to better understand the role of vascular cells, pericytes and endothelial cells, in the pathophysiology of HFpEF. More specifically, this thesis aimed (1) to measure the impact of pericyte degeneration on cardiac microvascular integrity and cardiac function, (2) to test whether endothelial dysfunction participates in the development of diastolic dysfunction in a mouse model of HFpEF, and (3) to assess the sexual dimorphism associated with ICFEp.To investigate the role of pericytes in the heart, we have developed a mouse model lacking pericytes, Pdgfrb-Cre/ERT2; Rosa-DTA mice. We demonstrated that cardiac pericytes are required for cardiac microvascular integrity and cardiac function by regulating cardiomyocyte contractility and relaxation. These results suggest that changes in the pericyte phenotype may participate in the pathophysiology of cardiovascular diseases.To test the role of endothelial dysfunction in the pathophysiology of HFpEF, we created a mouse model in which diastolic dysfunction is induced by a high-fat diet (HFD) and by L-NAME, a NO synthase inhibitor. Firstly, we characterized the phenotype of the coronary vasculature in this model in males, females and ovariectomized females to highlight a possible sexual dimorphism. We have demonstrated that diastolic dysfunction was associated with endothelial dysfunction only in ovariectomized females. Secondly, we tested the role of endothelial dysfunction in these mice using a mouse model with preserved endothelial function under stress conditions (CdonECKO mice). This experiment proved that preventing endothelial dysfunction does not prevent diastolic dysfunction induced by an HFD+L-NAME treatment.All of these results demonstrate that the role of endothelial dysfunction in the development of HFpEF remains to be proved