Inter-individual variability of the pharmacokinetics and pharmacodynamics response evaluated by thrombinography in patients aged 80 years and over receiving direct oral anticoagulants for atrial fibrillation.

La fibrillation atriale non valvulaire (FANV) est le trouble du rythme cardiaque le plus fréquent chez les patients âgés. Les anticoagulants oraux directs (AOD) sont recommandés en première intention dans cette indication pour prévenir le risque thrombo-embolique. Toutefois, peu de patients âgés de plus de 80 ans ont été inclus dans les essais cliniques pivots et les données spécifiques pharmacocinétiques (PK) et pharmacodynamiques (PD) en vie réelle sont très limitées chez ces patients à haut risque à la fois hémorragique et thrombotique. L'étude ADAGE (Assessment of Direct oral Anticoagulants in GEriatrics) est une étude académique prospective, multicentrique, non interventionnelle de phase IV (NCT 02464488). Un suivi clinique à 6 mois a permis de recueillir les événements hémorragiques et thrombotiques. Six centres de gériatrie ont participé à l'étude, effectuée entre novembre 2015 et juillet 2019. Les critères d'inclusion des patients étaient d'être âgés de 80 ans ou plus et d'être traités par AOD pour FANV depuis au moins 4 jours. Un à cinq prélèvements ont été réalisés à des heures variables par rapport à la dernière prise sur une période maximale de 20 jours. L'activité anti-Xa plasmatique a été mesurée par méthode chromogénique. La réponse PD a été évaluée à l'aide de deux systèmes innovants de mesure de la génération de thrombine : ST-Genesia® (Stago), avec trois conditions expérimentales (concentration de facteur tissulaire forte ou intermédiaire, ce dernier en présence ou non de thrombomoduline), et Thrombodynamics-4D® (HemaCore-LLC) intégrant en sus une étude de fibrinographie plasmatique. L'influence des caractéristiques des patients sur les paramètres PK et PD a été étudiée en analyse univariée et multivariée. Nous avons en premier lieu établi les performances analytiques des deux systèmes pour évaluer la réponse aux AOD (Foulon-Pinto et coll., J Int Lab Hematol 2020). La génération de thrombine étudiée à l'aide des deux systèmes montre une excellente sensibilité pour évaluer la réponse aux xabans in vitro et ex vivo (allongement des paramètres temporels, diminution de la hauteur du pic et du potentiel endogène de thrombine concentration-dépendants). Un résultat important est que l'effet du dabigatran n'est évalué de manière fiable que par le Thrombodynamics-4D®. L'étude ADAGE a inclus prospectivement 265 patients d'âge moyen 86 ans : 104 traités par rivaroxaban, 111 par apixaban et 50 par dabigatran. L'objectif principal de mon travail de thèse était de préciser la variabilité inter-individuelle des profils PK et PD du rivaroxaban et de l'apixaban chez ces patients et d'évaluer l'influence des facteurs individuels cliniques, biologiques, thérapeutiques et pharmacogénétiques sur ces profils. Nous apportons de nouvelles données sur la variabilité inter-individuelle des concentrations plasmatiques des xabans chez ces patients, recevant respectivement 15 mg/jour de rivaroxaban ou 2×2,5 mg/jour d'apixaban (moyennes ± écarts-types) : 273 ± 133 et 195 ± 91 ng/mL au pic, 54 ± 40 et 88 ± 53 ng/mL en résiduel. Les deux systèmes de mesure de la génération de thrombine permettent d'observer une variabilité inter-individuelle des différents paramètres au pic et en résiduel dont l'importance dépend des conditions expérimentales. De plus, cette approche nous a permis de mettre en évidence un état relatif sous-jacent d'hypercoagulabilité globale chez les patients d'ADAGE. À 6 mois de suivi, 11,2 % des patients traités par xaban ont présenté un événement hémorragique ; plus de la moitié de ces événements étaient majeurs. Les caractéristiques basales des patients n'influencent pas la probabilité de survenue d'un événement clinique dans notre étude (3e article en préparation). En perspective, les données spécifiques PK et PD évaluées par la génération de thrombine obtenues chez des patients gériatriques traités par AOD devraient nous permettre de construire un modèle PK/PD par une approche de population.Non-valvular atrial fibrillation (AF) is the most common heart arrhythmia in elderly patients. Direct oral anticoagulants (DOACs) are recommended as the first-line anticoagulant treatment to prevent the thromboembolic risk. However, few patients aged 80 years and over were included in pivotal randomized clinical trials, and specific real-life pharmacokinetic (PK) and pharmacodynamic (PD) data are very limited in these patients at high risk of both bleeding and thrombosis. The ADAGE study (Assessment of Direct oral Anticoagulants in GEriatrics) was a prospective, multicenter, non-interventional phase IV academic study (NCT 02464488). A clinical follow-up was carried out at 6 months to record bleeding and thrombotic events. Six geriatric centers participated in the study conducted between November 2015 and July 2019. Inclusion criteria were patients aged 80 years and over, receiving DOAC for AF for at least 4 days. One to five blood samples were taken at known various times since the last DOAC intake, over a maximal period of 20 days. Plasma anti-Xa activity was measured using a chromogenic method. The pharmacodynamic response was evaluated using two innovative thrombin generation systems: ST-Genesia® (Stago), under three experimental conditions (high or intermediate tissue factor concentration, the latter in the presence or absence of thrombomodulin), and Thrombodynamics-4D® (HemaCore-LLC), which also includes a plasma fibrinography study. The influence of patient characteristics on the PK and PD parameters was studied using univariate and multivariate analysis. We first established the analytical performances of the two thrombin generation systems (Foulon-Pinto et al., J Int Lab Hematol 2020; 2nd article in preparation). Thrombin generation assay using both systems showed excellent sensitivity to assess the response to xabans in vitro and ex vivo (prolongation of temporal parameters, decrease in peak height and endogenous thrombin potential in a concentration-dependent manner). An important result is that the effect of dabigatran was only reliably evaluated by Thrombodynamics-4D®. The ADAGE study prospectively included 265 patients with a mean age of 86 years: 104 receiving rivaroxaban, 111 apixaban and 50 dabigatran. The main objective of my thesis was to assess the inter-individual variability of rivaroxaban and apixaban PK and PD profiles in these patients and to assess the influence of individual clinical, biological, therapeutic and pharmacogenetic factors on these profiles. We provided new data on the inter-individual variability of plasma xaban concentrations in patients receiving 15 mg /day of rivaroxaban or 2 ×2.5 mg / day of apixaban, respectively (means ± standard deviations): 273 ± 133 and 195 ± 91 ng / mL (Cmax: peak levels), 54 ± 40 and 88 ± 53 ng / mL (Cmin: trough levels). Both thrombin generation systems displayed inter-individual variability of the different parameters at Cmax and Cmin, the magnitude of which depending on the experimental condition. In addition, this approach allowed us to demonstrate a relative underlying state of overall hypercoagulability in ADAGE patients. At 6-month follow-up, 11.2% of patients receiving xaban had experienced a bleeding event, more than half being major bleedings. The basal characteristics of the patients did not influence the likelihood of a bleeding event. Beyond the thesis, the specific PK and PD data evaluated by the thrombin generation obtained in geriatric patients receiving DOAC will allow us building a PK/PD model using a population approach