Vers une analyse co-évolutive à l'échelle du génome

Les progrès des technologies de séquençage ont révolutionné les sciences de la vie. L’explosion de données de séquences génomiques a conduit au développement d’une grande variété de méthodes, à l’interface entre la bioinformatique, l’apprentissage automatique et la physique, qui visent à approfondir la compréhension des systèmes biologiques à partir de telles données. Les méthodes co-évolutives par paires, telles que l’analyse par couplage direct (DCA), peuvent extraire une multitude d’informations à partir de données de séquence uniquement, telles que des contacts structurels ou des effets phénotypiques de substitutions d’acides aminés dans des protéines. Bien qu’elles aient été principalement appliquées à un certain nombre de protéines exemplaires, il est maintenant temps de les appliquer au niveau du génome entier. Dans cette thèse, nous nous appuyons sur ces modèles et les développons pour traiter des questions biologiques à l’échelle du génome. Dans un premier projet, nous avons étudié le réseau d’interactions protéine-protéine en combinant des signaux co-évolutifs à des échelles multiples mais interconnectées. Dans un projet ultérieur, nous dis cutons de la possibilité d’inclure des informations complémentaires aux séquences, telles que des schémas de contacts typiques, afin d’améliorer la prédiction de contacts entre protéines. Enfin, à travers une vaste étude portant sur l’ensemble du génome des souches d’E. Coli, nous montrons comment les mécanismes de la DCA peuvent être utilisés pour étudier les propriétés du paysage de la fitness à l’échelle locale et globale.Advances in sequencing technologies have revolutionized the life sciences. The explosion of genomic sequence data has prompted the development of a wide variety of methods, at the interface between bioinformatics, machine learning, and physics, which aim at gaining a deeper understanding of biological systems from such data. Pairwise coevolutionary methods, in particular Direct Coupling Analysis (DCA), can extract a multitude of information from sequence data alone, such as structural contacts or phenotypic effects of amino-acid substitutions in proteins. While they have been mainly applied to a number of single exemplary proteins, it is now time for a broader application at the level of the whole genome. In this thesis, we build upon and extend these models to address biological questions at the genome scale. In a first project, we investigate the protein-protein interaction network by combining coevolutionary signals at multiple but interconnected scales. In a subsequent project, we discuss the possibility of including complementary information to sequences, such as typical patterns of contacts, to improve the inter-protein contact prediction. Finally, through an extensive genome-wide study of E. coli strains, we show how the machinery of DCA can be used to investigate the fitness landscape properties at the local and global scales