Étude de l'impact d'un régime hyperpalatable et de la modulation du métabolisme cérébral du cholestérol sur des phénomènes d'addiction chez le rat

Drug addiction is a chronic psychiatric disorder characterized by compulsive drug seeking and drug taking and by a high percentage of relapse. My thesis is organized in 2 axes. In the first axis, we have developed a new behavioral procedure to study compulsive eating behavior which takes in consideration the individual level of resistance (article 1). Subsequently, with this procedure, we performed a behavioral investigation on the influence of a high-fat and high-sugar diet on the development of food addiction. Indeed, one of the unresolved questions is whether the effects observed after exposure to a palatable diet persist or disappear after a cessation of this diet. In addition, we investigated whether the sex of the animal or the age of exposure could be a vulnerability factor. The results obtained show that chronic exposure to high sugar and high fat food has no persistent effect on the motivation and resistance to punishment of all groups. These observations indicated that the sex and age of exposure of the animals had no influence on our procedure (article 2).In the second axis, we investigated whether brain cholesterol metabolism could represent a new therapeutic target to prevent relapse and treat addiction. We modulated brain cholesterol metabolism with viral vectors in structures involved in addiction and studied the potential beneficial effects on addictive behavior (article 3). Thus, after sessions of cocaine self-administration, we overexpressed cholesterol hydroxylase (CYP46A1), the cholesterol degradation enzyme mainly found in the brain, and studied the effects of this modulation on relapse. The results showed that overexpression of CYP46A1 in the dorsal striatum (Dst), during the abstinence period, reduced drug seeking in addicted rats. Overexpression of CYP46A1 in the anterior cingulate cortex and nucleus accumbens had no effect. Further investigations showed that overexpression of CYP46A1 in the DSt does not alter natural reward-seeking behavior or other behavior during the drug consumption period, including resistance to punishment and motivation. For this purpose, the virus was injected before the first exposure to the drug. These observations indicate that cholesterol metabolism plays a role in addiction and that manipulation of this metabolic pathway during a period of abstinence, specifically in DSt, could have beneficial effects in relapse. These results show that cholesterol metabolism, specifically in DSt, represents a potential new therapeutic target for preventing relapse and treating addiction.L’addiction aux drogues est considérée comme un trouble psychiatrique chronique caractérisé par une recherche et une prise compulsive de drogue et par un fort taux de récidive. Mes travaux de thèse s’organisent en 2 axes. Dans le premier axe, nous avons développé une nouvelle procédure comportementale pour étudier le comportement compulsif vis-à-vis de la nourriture qui prenne en considération le niveau de résistance individuel (article1). Pour la suite, avec cette procédure, nous avons réalisé une investigation comportementale sur l’influence d’un régime riche en graisse et en sucre sur le développement d’une addiction à la nourriture. En effet, l’une des questions encore non résolues est de savoir si les effets observés suite à une exposition à un régime palatable persistent ou disparaissent après un certain temps. De plus, nous avons cherché à savoir si le sexe de l’animal ou l’âge d’exposition pouvait être des facteurs de vulnérabilité. Les résultats obtenus montrent que l’exposition chronique à de nourriture riche en sucre et en graisse n’a pas d’effet persistant sur la motivation et la résistance à la punition des animaux et que ni le sexe ni l’âge n’avaient d’influence majeure sur la compulsivité à consommer une récompense sucrée (article 2).Dans le second axe, nous avons étudié si le métabolisme du cholestérol cérébral pouvait représenter une nouvelle cible thérapeutique pour prévenir la rechute et traiter l’addiction. Dans ce but, nous avons modulé le métabolisme cérébral du cholestérol grâce à des vecteur viraux au sein de structures impliquées dans l'addiction et étudier les effets bénéfiques potentiels sur les comportements d’addiction (article 3). Ainsi, après des sessions d’auto-administration de cocaïne, nous avons surexprimé la cholestérol hydroxylase (gène CYP46A1), l’enzyme de dégradation du cholestérol principalement trouvée dans le cerveau et étudié les effets de cette modulation sur la rechute. Les résultats ont montré que la surexpression de CYP46A1 dans le striatum dorsal (Dst), pendant la période d’abstinence, a réduit la recherche de drogue chez des rats addicts. La surexpression de CYP46A1 dans le cortex cingulaire antérieur et le noyau accumbens n’a pas eu d’effet. Des investigations supplémentaires ont montré que la surexpression de CYP46A1 dans le DSt ne modifie pas le comportement de recherche d’une récompense naturelle ou dans d’autres comportements pendant la phase de consommation de la drogue, à savoir la résistance à la punition et la motivation. Pour cela, le virus a été injecté avant la première exposition à la drogue. Ces observations indiquent que le métabolisme du cholestérol joue un rôle dans l’addiction et que la manipulation de cette voie métabolique pendant une période d’abstinence, spécifiquement dans le DSt, pourrait avoir des effets bénéfiques pour prévenir la rechute. Ces résultats montrent que le métabolisme du cholestérol, spécifiquement dans le DSt, représente une potentielle nouvelle cible thérapeutique pour prévenir la rechute et traiter l’addiction