Mediatoren der Alzheimer Erkankung: Ihre Rolle im Nerven- Immunsystem Kommunikation

Alzheimer's disease (AD), the most frequent form of dementia, is characterized by a gradual cognitive decline, accumulation of Aβ-oligomers in the brain, progressive neuronal degeneration, and chronic neuroinflammation. NLRP3 inflammasome-dependent neuroinflammation is supposed to be the main driver of AD. The strong association between neuroinflammation and AD raises the question of whether a person’s inflammatory history can prime the immune system to increase the risk of AD pathology. Extensive research was conducted concerning the role and mechanisms of chronic inflammation, but the potential long-term effects of acute infections were sparsely investigated. Interestingly, long-term neurological manifestations are observed after severe viral infections like influenza A virus (IAV) or SARS-COV 2, especially in elderly patients. In the first part of this thesis, the long-term consequences of infections with various IAV strains in 15-month-old mice were investigated regarding the activation status of the brain-resident immune cells, microglia. Results showed alterations in microglial activation status and their phagocytosis of synaptic elements up to 120 days post-infection, well beyond the acute phase of the disease. Another pivotal aspect of AD research is to clarify how cellular receptors mediate the detrimental effects of both chronic neuroinflammation and Aβ-oligomers onto the nervous system. Interestingly, the p75 Neurotrophin receptor (p75NTR) regulates several crucial processes in the adult brain, including neuronal survival, architecture, and plasticity. Moreover, p75NTR binds and mediates some of the toxic effects of Aβ-oligomers on neurons. Also, p75NTR is expressed in microglia, where it is markedly increased under pathological conditions. This makes p75NTR a potential candidate to mediate Aβ-induced phenotypes during AD. Therefore, APP/PS1 transgenic mice were used to compare the Aβ-induced alterations in neuronal function, chronic inflammation as well as their cognitive consequences between 10 months old APP/PS1 and APP/PS1 p75NTRExonIV KO mice. Electrophysiological recordings showed that a loss of p75NTR rescues the impairment in long-term potentiation (LTP) at the Schaffer collaterals in the hippocampus of APP/PS1tg mice. Conversely, loss of p75NTR did not influence the severity of neuroinflammation or the decline in spatial learning. In the final part of this thesis, the effect of the small molecule NLRP3-inhibitor OLT1177 was examined in modulating the AD phenotypes in 9-months-old APP/PS1tg mice. In 6-month-old mice showing only a slight impairments, the component was shown to recover the AD phenotype. Therefore, here the potency of OLT1177 was assessed in older mice displaying clear AD phenotypes. Treatment with OLT1177 did not rescue or ameliorate the impairments in LTP observed in the CA3-CA1 Schaffer Collateral pathways, the neuroinflammation or the performance in hippocampus-dependent spatial memory tasks.Die Alzheimer-Krankheit ist die häufigste Form der Demenz und zeichnet sich durch einen progressiven kognitiven Verfall, eine Akkumulation von Aβ-Oligomeren im Gehirn, einer fortschreitenden neuronalen Degeneration und einer chronischen Neuroinflammation aus. Es wird angenommen, dass die vom NLRP3 Inflammasom mediierte Neuroinflammation einer der wichtigsten Mechanismen für das Fortschreiten der Erkrankung ist. Die starke Assoziation zwischen Neuroinflammation und Alzheimer wirft die Frage auf, ob frühere Entzündungen das Immunsystem einer Person derart beeinflussen können, dass das Risiko einer Alzheimer-Erkrankung zunimmt. Während die Auswirkungen und Mechanismen chronischer Entzündungen umfassender erforscht wurden, sind die potenziellen langfristigen Auswirkungen akuter einmaligen Infektionen noch unzureichend beleuchtet. Besonders nach schweren Virusinfektionen, wie zum Beispiel mit Influenza-A-Virus (IAV) oder SARS-COV 2 werden insbesondere bei älteren Patienten langfristige neurologische Manifestationen beobachtet. Im ersten Teil dieser Arbeit wurden daher die Langzeitfolgen von Infektionen mit verschiedenen IAV-Stämmen bei 15 Monate alten Mäusen im Hinblick auf den Aktivierungsstatus der Immunzellen des Gehirns, der Mikroglia, untersucht. Die Ergebnisse zeigten Veränderungen im Aktivierungsstatus der primären Immunzellen des Gehirns und offenbarten Veränderungen in ihrer Phagozytose von synaptischen Elementen. Diese Veränderungen waren weit über die akute Phase der Erkrankung hinaus, bis zu 120 Tage nach der Infektion, zu beobachten. Ein weiterer zentraler Aspekt der Alzheimer-Forschung ist die Klärung der Frage, wie zelluläre Rezeptoren die schädlichen Auswirkungen der chronischen Neuroinflammation und der toxischen Aβ-Oligomere auf das Nervensystem mediieren. In diesem Kontext ist der p75 Neurotrophin-Rezeptor (p75NTR) ein interessanter Rezeptor, da er mehrere entscheidende Prozesse im adulten Gehirn, darunter das Überleben, die Architektur und die Plastizität von Neuronen, moduliert. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass der p75NTR Aβ-Oligomere binden und Teile ihrer toxischen Wirkungen auf Neurone vermitteln kann. Zusätzlich wird der p75NTR in Mikroglia exprimiert, wo seine Expression unter pathologischen Bedingungen deutlich erhöht ist. Dies macht den p75NTR zu einem potenziellen Kandidaten für die Vermittlung von Aβ-induzierten Phänotypen in der Alzheimer Erkrankung. Daher wurden APP/PS1-transgene Mäuse verwendet, um die Aβ-induzierten Veränderungen in der neuronalen Funktion, der chronischen Entzündung sowie deren kognitiven Folgen zwischen 10 Monate alten APP/PS1- und APP/PS1 p75NTRExonIV KO-Mäusen verglichen. Elektrophysiologische Messungen zeigten, dass ein Verlust von p75NTR die Beeinträchtigung der Langzeitpotenzierung (LTP) an den Schaffer-Kollateralen im Hippocampus von APP/PS1-Mäusen verhindert. Weiterhin hatte der Verlust von p75NTR jedoch keinen Einfluss auf den Schweregrad der Neuroinflammation oder auf die Beeinträchtigungen bei Aufgaben des räumlichen Lernens. Im letzten Teil dieser Arbeit wurde die Wirkung des NLRP3-Inhibitors OLT1177 auf die Modulation der von Alzheimer-typischen Symptomen in 9 Monate alten APP/PS1-Mäusen untersucht. Bei 6 Monate alten Mäusen, die nur eine leichte Beeinträchtigung aufwiesen, konnte schon früher gezeigt werden, dass der Inhibitor den Alzheimer Phänotyp verhindern kann. Daher wurde in dieser Arbeit die Wirksamkeit von OLT1177 bei älteren Mäusen, welche bereits deutliche Alzheimer-typische Symptome zeigen, untersucht. Die Behandlung mit OLT1177 konnte die beobachteten Beeinträchtigungen in der Langzeit Potenzierung an den Schaffer Kollateralen, den Schweregrad der Neuroinflammation oder der Leistung bei Hippocampus-abhängigen Aufgaben des räumlichen Gedächtnisses nicht beheben oder verbessern