Implication de la dynamique mitochondriale et de la voie de la kynurénine dans la cardioprotection au cours de l’infarctus du myocarde

Myocardial infarction remains a leading cause of mortality in developed countries. Although timely reperfusion is indispensable for ischemic myocardium salvage, final infarct size is due to both ischemia and reperfusion injuries. Cardioprotection consists of activating endogenous signaling protective pathways to decrease ischemia/reperfusion (I/R) injuries. Mitochondrial fission has been shown increased after ischemia, thus we studied the impact of mitochondrial dynamics proteins deficiency in mice models. Mitochondrial fission deficient DRP1+/- mice, exhibited a smaller infarct size compared to WT due to a potential increase in mitophagy. Simultaneous deficiency in mitochondrial fusion and fission proteins (Drp1+/-Opa1+/-) did not influence cardiac morphology and function at baseline and infarct size was comparable to WT. Next, We showed an importance of kynurenine pathway in cardioprotection. A recent study conducted in our laboratory showed that kynurenine, was increased after remote ischemic conditioning. Kynurenine is a metabolite of the kynurenine pathway which is the main tryptophan degradation route. We showed that kynurenine and kynurenic acid, a byproduct of kynurenine, mediated cardioprotection in a rat myocardial I/R model. Cardioprotection was associated to stimulation of mitophagy and anti-oxidant defense system. However a better understanding of associated signaling pathways is necessary to identify therapeutic targets.L'infarctus du myocarde reste une des principales causes de mortalité dans les pays développés. Bien que la reperfusion soit indispensable au sauvetage du myocarde ischémique, la taille finale de l'infarctus est due à la fois aux lésions d'ischémie mais aussi de reperfusion. La cardioprotection consiste à activer des voies de signalisation endogène de protection pour réduire les lésions d'ischémie/reperfusion (I/R). Il a été montré que la fission mitochondriale augmentait après une ischémie. Nous avons donc étudié l’impact d’un déficit en protéine de la dynamique mitochondriale dans des modèles de souris. Les souris DRP1+/- déficientes en fission mitochondriale présentaient un infarctus d’une taille réduite par rapport aux souris WT, réduction potentiellement liée à une augmentation de la mitophagie. Une déficience simultanée en protéines de fusion et de fission mitochondriales (Drp1+/- Opa1+/-) n’a pas d’influence sur la morphologie et la fonction cardiaque à l’état basal. De plus, Les souris Drp1+/- Opa1+/- présentaient une taille d’infarctus comparable à celle des souris WT. Ensuite, nous avons montré l’importance de la voie de la kynurénine dans la cardioprotection. Une étude récente menée dans notre laboratoire a montré que la kynurénine était augmentée après un conditionnement ischémique à distance. La kynurénine est un métabolite de la voie de la kynurénine, la principale voie de dégradation du tryptophane. Nous avons montré que la kynurénine et l'acide kynurénique, un sous-produit de la kynurénine, pouvaient médier une cardioprotection dans un modèle d'I/R myocardique chez le rat. La cardioprotection était associée à la stimulation de la mitophagie et du système de défense anti-oxydant. Cependant, une meilleure compréhension des voies de signalisation associées à la cardioprotection est nécessaire pour pouvoir identifier des cibles thérapeutiques