Coxsackie B Virus Infection in The Pancreatic Islets : Tissue tropism in Type 1 Diabetes

Tämä opinnäytetyö käsittelee tutkimustietoa tyypin 1 diabeteksen (T1D) patogeneesin hypoteesista, jonka mukaan kliiniseen sairauteen johtavan autoimmuunireaktion laukaisee haiman saarekkeiden virusinfektio. T1D on autoimmuunitauti, jossa haiman saarekkeiden beetasolut tuhoutuvat, jolloin niiden insuliinin tuotanto menetetään. Insuliinin tuotannon romahtaessa kehon energia-aineenvaihdunta häiriintyy vakavasti. Hoitamattomana tila johtaa kuolemaan. Menetetty haiman insuliinituotanto voidaan korvata insuliinivalmisteilla, mutta tästä huolimatta potilaat kärsivät merkittävästä elämänlaadun laskusta ja lyhyemmästä elinajanennusteesta. Lisäksi insuliinihoito on kallista. Haiman beetasoluja tuhoavan autoimmuunireaktion laukaisevat tekijät ja solutuhon mekanismit tunnetaan edelleenkin vain osittain. Tiedetään, että tietyt HLA-genotyypit altistavat T1D:n puhkeamiselle. Autoimmuuniprosessi alkaa jo kauan ennen kuin T1D voidaan kliinisesti todeta. Tätä ennen haiman saarekkeisiin hakeutuu lymfosyyttejä, jolloin kehittyy saarekkeiden tulehdusreaktio – insuliitti. Myös humoraalisen immuunijärjestelmän aktivoituminen beetasoluja vastaan voidaan usein havaita ennen T1D:n kliinistä ilmentymistä: Verenkierrossa todetaan autovasta-aineita beetasolujen proteiineja kohtaan. Autovasta-aineista tärkeimpiä ovat insuliini-, GAD65-, IA-2- ja ZnT8-vasta-aineet. Laajoissa epidemiologisissa tutkimuksissa on havaittu enterovirusten sukuun kuuluvien coxsackie B -virusten (CVB) olevan yhteydessä T1D:n puhkeamiseen. CVB:t tartuttavat pääasiassa hengitystie-eritteiden tai ulostekontaminaation välityksellä, ja niiden ensisijainen replikaatiopaikka on suolisto. Ne aiheuttavat etenkin lapsissa yleensä vähäoireisia tauteja, mutta ne voivat aiheuttaa myös hankalia monielininfektioita. CVB:ten on osoitettu infektoivan haiman saarekkeiden beetasoluja in vitro ja in vivo sekä kokeellisissa hiirimalleissa että ihmisissä. CVB pääsee beetasoluihin niiden solukalvollaan ilmentämän coxsackie-adenovirusreseptorin (CAR) välityksellä. Hiiritutkimuksissa on havaittu, että vain tietyt CVB:ten alalajit kykenevät aiheuttamaan beetasolujen infektion ja insuliininpuutosdiabeteksen kaltaisen taudin hiirillä. CVB4 E2 ja CVB4 JVB -viruskannat aiheuttavat insuliininpuutosdiabeteksen hiirille. Tutkimuksissa, joissa on käytetty muita CVB-kantoja, ei ole kyetty aiheuttamaan hiirten beetasolujen infektiota. Persistoivassa infektiossa virus ei infektion akuutin lyyttisen vaiheen jälkeen poistu kudoksesta. Todisteita tämänlaisesta matala-asteisesta enterovirusinfektiosta on havaittu vastikään T1D:een sairastuneiden haiman saarekkeista. Haiman saarekkeiden persistoivan CVB-infektion ajatellaan olevan yksi T1D:een johtavan autoimmuuniprosessin laukaiseva tekijä. Persistoivia CVB-infektioita on pystytty kokeellisesti aikaansaamaan ihmisen haimasolulinjoissa in vitro ja hiirillä myös in vivo. Vaikka selkeää kausaliteettia CVB-infektion ja T1D:n kehittymisen välillä ei ole vielä voitu osoittaa, nämä infektiot ovat tärkeä tutkimuskohde T1D:n patogeneesin ymmärtämisen kannalta. Virusten ja T1D:n yhteyden paremmin ymmärtäminen saattaa tulevaisuudessa mahdollistaa T1D:n ehkäisyn esimerkiksi rokotusten avulla.This thesis aims to highlight current evidence on one of the leading hypothesis of type 1 diabetes (T1D) pathogenesis, where the disease is caused by an autoimmune reaction triggered by viral infection in the pancreatic islets. T1D is an autoimmune disease, in which the beta cells within the pancreatic islets are destroyed and their insulin production is lost. The loss of insulin production leads to a crisis in body energy metabolism that, if left untreated, will lead to death. Even if treated with exogenous insulin therapy, T1D causes major decline in quality of life and life expectancy. Insulin treatment is also expensive. The autoimmune progress and the factors that lead to it are now well understood at the moment. It is known that certain HLA-genotypes predispose to T1D. The autoimmune process leading to T1D begins long before the condition manifests clinically. Before that, the pancreatic islets are infiltrated by lymphocytes, leading to an inflammation of the pancreatic islets – insulitis. Activation of the humoral immune system can also be detected before clinical T1D manifestation. Autoantibodies against beta cell proteins are detected in blood, most important being autoantibodies against insulin, GAD65, IA-2, and ZnT8. Coxsackie B viruses (CVBs) that belong in the genus Enterovirus have associated with T1D onset in large epidemiological studies. CVBs are transmitted mainly via respiratory or faecal-oral route and their primary replication site is the gastrointestinal tract. The symptoms of an infection are usually mild in children, but CVBs can also cause severe septic multiorgan infections. CVBs have been shown to infect pancreatic beta cells in vitro and in vivo in mouse models as well as in humans. CVBs can enter the beta cells via the Coxsackievirus and adenovirus receptor (CAR) on the cell surface. Mouse studies have shown that only select few CVB strains can infect beta cells and cause T1D-like syndrome in mice. CVB4 E2 and CVB4 JVB virus strains can cause T1D-like syndrome in mice. Other studies that have used other CVB strains have not been able to infect mouse beta cells. During persistent infection the virus is not cleared after the acute lytic phase. Evidence of persistent enterovirus infection have been found in the pancreases of recent-onset T1D patients. Persistent CVB infection of pancreatic islets is thought to be the factor triggering the autoimmune process leading to T1D. Persistent CVB infections have been established in human pancreatic cell models in vitro and in mouse models also in vivo. Although no definitive causality between CVB infections and the development of T1D has been proven as of to date, these infections are important focus point in the research of T1D pathogenesis. Better understanding of the association between T1D and viruses may help to prevent T1D using e.g., vaccines