Charakterisierung von Pathogenese und Prävention des zerebralen Vasospasmus im akuten und fixierten Hirnschnittmodell der Maus

Die Subarachnoidalblutung (SAB) nach Aneurysmaruptur geht mit einer hohen präklinischen Mortalität einher. Die Spätfolgen sind mit massiven körperlichen und psychischen Beeinträchtigungen assoziiert. Von besonderem Interesse ist der zerebrale Vasospasmus, eine Verengung großer zerebraler Arterien, die typischerweise einige Tage nach SAB auftritt und oftmals von einer zerebralen Ischämie begleitet wird. Durch diese zeitliche Abfolge eröffnet sich ein potentielles therapeutisches Zeitfenster für Präventivmaßnahmen gegen diese schwerwiegende Komplikation. Es gibt verschiedene Ansätze zur Erklärung der noch nicht vollständig nachvollzogenen pathogenetischen Hintergründe des Vasospasmus. Fokus dieser Arbeit sind Hämabbauprodukte (heme degradation products, HDPs), die im Subarachnoidalraum von SAB-Patienten zu finden sind und BK-Kaliumkanäle hemmen, welche unter physiologischen Bedingungen den Ruhetonus glatter Gefäßmuskelzellen beeinflussen. In den ersten drei Teilprojekten dieser Arbeit wurde mittels DIC-Mikroskopie die zeitliche Änderung des Gefäßdurchmessers intrakortikaler Arteriolen akuter Maushirnschnitte untersucht. Hierfür erfolgte die Applikation des vasokonstriktiv wirkenden HDPs Propentdyopent A (PDP A), sowohl bei simultaner Applikation von Rho-Kinase- bzw. Kir-Kanal-Inhibitoren, als auch an Hirnschnitten eines zellspezifischem BK-Kanal-Knockout-Modells. Eine weitere Versuchsreihe befasste sich mit der Identifikation genetischer und altersassoziierter Modulatoren der neurovaskulären Gefäßreaktion. Auch die die langfristige Wirkung von HDPs auf zerebrale Gefäße wurde untersucht. Dazu wurden mittels konfokaler Laserscanmikroskopie morphologische Veränderungen großer zerebraler Arterien an fixierten Maushirnschnitten analysiert. Die Ergebnisse sprechen dafür, dass die Pathogenese des Vasospasmus ein Zusammenspiel aus kurzfristigen und längerfristigen Prozessen ist und vom Entstehen und Verbleiben von HDPs im Subarachnoidalraum maßgeblich mitbestimmt wird