Evaluation of the anti-inflammatory and homeostatic activity of elovanoids on human nasal epithelial cells

La rinitis alérgica es una enfermedad inflamatoria de la mucosa nasal causada por una reacción de hipersensibilidad mediada por IgE que se desencadena por la exposición a alérgenos ambientales a los que el paciente está sensibilizado y donde el daño a la integridad de la barrera celular es parte de la patogenia. Es un factor de riesgo relacionado con el desarrollo de asma y los ácaros del polvo doméstico (HDM) son la principal fuente de alérgenos de interior. Desencadenan la inflamación alérgica a través de la activación de los receptores inmunes innatos tipo Toll (TLR), los receptores activados por proteasa (PAR) y el receptor CD209 lectina tipo C/molécula de adhesión intracelular 3 (ICAM-3) no asociada a integrina, específica de células dendríticas (DC) y macrófagos (DC-SIGN), que son activados por alérgenos HDM, lo que resulta en la regulación positiva de citocinas proinflamatorias. La exposición de las células epiteliales de las vías respiratorias a HDM también activa las vías NF-κB dentro del epitelio de las vías respiratorias y contribuye a la inflamación alérgica, la AHR y la remodelación con fibrosis de las vías respiratorias. Los elovanoides (ELV) son mediadores lipídicos bioactivos derivados de ácidos grasos poliinsaturados de cadena muy larga (AGPICL) (VLC-PUFA, n-3), que son sintetizados como productos biosintéticos gracias a la acción de la elongasa ELOVL4. Se ha observado una acción anttinflamatoria en la hipersensibilidad inducida por ácaros del polvo doméstico en cultivos de células epiteliales nasales humanas (HNEpC) gracias a: provocar una potente citoprotección ya que incrementan la viabilidad celular y reducen la citotoxicidad tanto frente a ácaros como frente a los inductores LPS y poli (I:C); regulan a la baja la expresión de citocinas proinflamatorias y quimiocinas inducidas los alérgenos de HDM, favoreciendo la expresión de citocinas antiinflamatorias como IL-10; confieren protección frente a la senescencia prematura ya que regulan a la baja la programación de genes de senescencia y de inflamación, y puesta de manifiesto al evaluar la respuesta SASP; regulan la expresión de genes de autofagia, genes de UPR (Unfolded Protein Response) y MMPs (Matrix metaloproteinasas). Estos resultados indican claramente que los ELV tienen un efecto protector sobre la supervivencia, la integridad, la senescencia y la inflamación, así como el proceso de autofagia a nivel celular. Los resultados obtenidos en este estudio permitirán determinar un nuevo mecanismo de señalización lipídica pro-homeostática y protectora celular en las células epiteliales nasales con el objetivo de seleccionar nuevas dianas terapéuticas potenciales para el tratamiento de las alergias.Allergic rhinitis is an inflammatory disease of the nasal mucosa caused by an IgE-mediated hypersensitivity reaction that is triggered by exposure to environmental allergens to which the patient is sensitized and where damage to the integrity of the cell barrier is part of the pathogenesis. It is a risk factor related to the development of asthma and house dust mites (HDM) are the main source of indoor allergens. Trigger allergic inflammation through activation of Toll-like innate immune receptors (TLRs), protease-activated receptors (PARs), and the non-integrin-associated C-type lectin/intracellular adhesion molecule 3 (ICAM-3) receptor CD209, specific for dendritic cells (DC) and macrophages (DC-SIGN), which are activated by HDM allergens, resulting in the upregulation of proinflammatory cytokines. Exposure of airway epithelial cells to HDM also activates NF-κB pathways within the airway epithelium and contributes to allergic inflammation, AHR, and airway fibrosis remodeling. Elovanoids (ELV) are bioactive lipid mediators derived from very long chain polyunsaturated fatty acids (LCPUFA) (VLC-PUFA, n-3), which are synthesized as biosynthetic products thanks to the action of the elongase ELOVL4. An anti-inflammatory action has been observed in hypersensitivity induced by house dust mites in cultures of human nasal epithelial cells (HNEpC) thanks to: causing powerful cytoprotection since they increase cell viability and reduce cytotoxicity both against mites and against LPS and poly(I:C) inducers; they downregulate the expression of proinflammatory cytokines and chemokines induced by HDM allergens, favoring the expression of anti-inflammatory cytokines such as IL-10; they confer protection against premature senescence since they downregulate the programming of senescence and inflammation genes, and revealed when evaluating the SASP response; they regulate the expression of autophagy genes, UPR genes (Unfolded Protein Response) and MMPs (Matrix metalloproteinases). These results clearly indicate that ELVs have a protective effect on survival, integrity, senescence, and inflammation, as well as the autophagy process at the cellular level. The results obtained in this study will make it possible to determine a new pro-homeostatic and protective cellular lipid signaling mechanism in nasal epithelial cells with the aim of selecting new potential therapeutic targets for the treatment of allergies.Programa de Doctorado en Ciencias de la Salud (RD 99/2011)Osasun Zientzietako Doktoretza Programa (ED 99/2011