Efeitos da suplementação com dose alta ou baixa de ômega-3 (DHA) em camundongos com câncer de mama : análise de parâmetros carcinogênicos, perfil metabólico e inflamatório

Dissertação (mestrado) — Universidade de Brasília, Instituto de Ciências Biológicas, Instituto de Ciências Biológicas, Departamento de Biologia Molecular, 2022.Nas últimas décadas, o número de casos de câncer vem aumentando a cada ano, assim como a tendência no número de mortes. Dentre os tipos de o câncer, o de mama tornou-se o com maior número de diagnósticos em 2021. Os tratamentos clássicos utilizados para neoplasias, geralmente estão associados a diversos efeitos tóxicos sistêmicos, os quais comprometem o bem-estar dos pacientes, principalmente em cânceres de mama triplonegativo. É nesse contexto que o ácido docosahexaenoico (DHA), que é um ácido graxo poliinsaturado da família dos ômega-3, obtido significativamente a partir do óleo de peixe, surge como uma potencial molécula para o tratamento adjuvante de neoplasias. O consumo de quantidades adequadas desse lipídio está relacionado a diversos benefícios em patologias neurológicas, cardiovasculares, metabólicas, assim como, o câncer. Esse nutriente vem se mostrando promissor pelos seus efeitos protetivos contra o desenvolvimento de neoplasias, inibição do crescimento tumoral, da angiogênese e da formação de metástases, assim como a diminuição da inflamação. Além disso, também já demonstrou ações sinérgicas com alguns quimioterápicos, tal e qual, diminuiu os efeitos não desejados dessa abordagem terapêutica in vivo. A ação de diferentes doses de DHA ainda é controversa na literatura é bastante escassa em relação às alterações metabólicas, decorrentes da suplementação, nos tumores em estudos ’in vivo’. Dessa maneira, o objetivo deste estudo é avaliar os efeitos da suplementação com Ômega-3 (DHA) durante 60 dias, antes e após a inoculação do tumor, em duas doses diferentes (500 mg/Kg e 2 g/Kg), em camundongos com câncer de mama triplo-negativo: parâmetros carcinogênicos, perfil metabólico e inflamatório. As duas doses não apresentaram danos tóxicos sistêmicos, assim como não levaram a danos hepáticos e renais. Os resultados sugerem que o DHA (2 g/Kg) possui efeitos anti tumorais, reduzindo o crescimento tumoral, diminuindo os níveis de citocinas pró-inflamatórias nos tecido adiposos branco e marrom (IL-6,TNF-a e IL-33), no plasma sanguíneo (1L-1b) e no tumor (IL-6), assim como foi capaz de de reduzir o nível de citocinas que atuam no processo de evasão imunológica do tumor (TGF-b), mas sem alterações significativas no metabolismo do tumor. Caso que não se repetiu na dose baixa, a qual evidenciou um aumento de citocinas (IL-6, IL-33 e TGF-b) e não retardou o crescimento tumoral. A dose alta nos animais sem tumor, levou a uma redução dos níveis de triglicerídeos séricos, a aumento de algumas citocinas pró-inflamatórias (IL-6 e IL-33) nos tecidos adiposos e a redução de TGF-b na mama, assim como uma modulação metabólica com aumento de ácido oleico, ácido palmitoleico e ácido vacênico no tecido mamário. Assim como o DHA, possuem ações antitumorais e protetivas contra o desenvolvimento de câncer de mama, o que contrariamente, a dose baixa levou uma diminuição desses ácidos graxos. Com isso, esse trabalho caracterizou o efeito da suplementação com DHA, em duas doses distintas, em parâmetros carcinogênicos, inflamatórios e metabólicos, no qual ficou evidente o papel diferencial das doses, em que ficou manifesto o papel antitumoral da dose alta. Além disso, o perfil metabólico do tecido mamário apresentou diferenças significativas em resposta as doses de DHA, no qual foi observado o aumento de ácidos graxos que podem atuar contra o desenvolvimento tumoral, como o ácido oleico e o vacênico.Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).In recent decades, the number of cancer cases has been increased every year, as has the trend in the number of deaths. Among the types of cancer, breast cancer has become the one with the highest number of diagnoses in 2021. In addition, the classic therapies used for neoplasms are generally associated with various systemic toxic effects, which compromise the well-being of patients, especially in triple-negative breast cancers. In that context, docosahexaenoic acid (DHA), which is a polyunsaturated fatty acid from the omega-3 family and is obtained significantly from fish oil, emerges as a potential molecule for the treatment of neoplasms. The consumption of adequate amounts of this lipid is related to several benefits in neurological, cardiovascular, and metabolic pathologies, as well as cancer. This compound has shown promise for its protective effects against the development of neoplasms, inhibition of tumor growth, angiogenesis, and metastasis formation, as well as a decrease in inflammation. In addition, it has also demonstrated synergistic actions with some chemotherapy drugs, such as, decreased unwanted effects of this therapeutic approach. The action of different doses of DHA is still controversial in the literature and it is quite scarce regarding the metabolic alterations, due to supplementation, in tumors. Thus, the aim of this study is to evaluate the effects of omega-3 (DHA) supplementation at two different doses (500 mg/Kg and 2 g/Kg) in mice with breast cancer: carcinogenic parameters, metabolic and inflammatory profile. The results suggest that DHA has anti-tumor effects, reducing tumor growth, decreasing the levels of pro-inflammatory cytokines in white and brown adipose tissue (IL-6,TNF-a and IL-33), in blood plasma (1L-1b) and in the tumor (IL-6), as well as was able to reduce the level of cytokines that act in the immune evasion process of the tumor (TGF-b), but without significant changes in tumor metabolism at the high dose. This was not the case with the low dose, which showed an increase in cytokines (IL-6, IL-33, and TGF-b) and did not slow tumor growth. The high dose in the animals without tumor, led to a reduction in serum triglyceride levels, an increase in some pro-inflammatory cytokines (IL-6 and IL-33) in the adipose tissues and a reduction in TGF-b in the breast, as well as a metabolic modulation with an increase in oleic acid, palmitoleic acid, and vacenic acid in the breast tissue, which have antitumor and protective actions against the development of breast cancer. In contrast, the low dose led to a decrease in these fatty acids. Both doses showed no systemic toxicity, as well as no liver or kidney damage. Thus, this work characterized the impact of DHA supplementation at two different doses on carcinogenic, inflammatory and metabolic parameters, in which the differential role of the doses was evident, and the antitumor role of the high dose was manifest. In addition, the metabolic profile of the mammary tissue showed significant differences in response to the doses of DHA, in which an increase in fatty acids that can act against tumor development, such as oleic and vacenic acids, was observed