Caracterização clínica e molecular de pacientes com a Síndrome de Robinow

Tese (Doutorado) — Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Da Saúde, 2022.A síndrome de Robinow (SR) é uma desordem esquelética rara caracterizada por sinais clínicos que afetam o esqueleto, face e região genital. Foram descritas variantes autossômicas recessivas e dominantes, as últimas classificadas em DRS1, DRS2 e DRS3. A classificação nas diferentes formas clínicas ocorre a partir da correlação dos sinais clínicos apresentados com a identificação de variantes nos genes DVL1,DVL3, FZD2, ROR2, WNT5A ou NXN. Todos codificam proteínas que atuam na via de sinalização não canônica, independente de β-catenina, fundamental para diversos aspectos do desenvolvimento celular controlando várias atividades de especialização e proliferação celular. Em nosso trabalho buscamos variantes nos genes já citados por sequenciamento Sanger ou sequenciamento do exoma em 23 pacientes com diagnóstico clínico da forma autossômica dominante da SR e 22 pacientes com a forma recessiva da síndrome. Identificamos variantes no gene DVL1 em 10 pacientes, no gene DVL3 em 6 pacientes, 4 variantes no gene FZD2, 3 pacientes com variantes no gene WNT5A e 22 no ROR2. Como já observado na literatura, a maior frequência de variantes encontradas em nossa amostra foi nos genes DVL1 e DVL3. A avaliação da frequência dos dados clínicos em pacientes com variante patogênica identificada permitiu descrever os achados clínicos relacionados em cada uma das formas da síndrome e ainda realizar um estudo comparativo de frequências não ramificada por gene relacionando as formas da síndrome evidenciando os sinais clínicos mais frequentes em cada uma delas. Na forma recessiva os defeitos esqueléticos como; mesomelia, braquidactilia, fusões de costelas e hemivértebras e sinais faciais como hipertelorismo, mesomelia, ponte nasal larga, narinas antevertidas, hipoplasia do terço médio, anormalidades dentarias estão presentes na maior parte dos pacientes independente da variante gênica que apresentam. Assim, pudemos contribuir para a melhor compreensão da relação genótipo-fenótipo na SR.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).Robinow syndrome (RS) is a rare skeletal disorder characterized by clinical signs that affect the skeleton, face and genital region. Autosomal recessive and dominant variants have been described, the latter classified as DRS1, DRS2 and DRS3. The classification in the different clinical forms occurs from the correlation of the clinical signs presented with the identification of variants in the DVL1, DVL3, FZD2, ROR2, WNT5A or NXN genes. All of them encode proteins that act in the noncanonical, β-catenin-independent signaling pathway, essential for several aspects of cell development by controlling various activities of cell specialization and proliferation. In our work, we searched for variants in the genes already mentioned by Sanger sequencing or exome sequencing in 23 patients with a clinical diagnosis of the autosomal dominant form of RS and 22 patients with the recessive form of the syndrome. We identified DVL1 variants in 10 patients, DVL3 variants in 6 patients, 4 variants in the FZD2 gene, 3 patients with variants in the WNT5A gene and 22 in the ROR2. As already observed in the literature, the highest frequency of variants found in our sample was in the DVL1 and DVL3 genes. The evaluation of the frequency of clinical data in patients with an identified pathogenic variant allowed us to describe the related clinical findings in each of the forms of the syndrome and also to carry out a comparative study of frequencies not branched by gene relating the forms of the syndrome, showing the most frequent clinical signs in each one of them. In the recessive form, skeletal defects such as; mesomelia, brachydactyly, rib fusions and hemivertebrae and facial signs such as hypertelorism, wide nasal bridge, anteverted nares, midface hypoplasia, dental abnormalities are present in most patients regardless of the gene variant they present. Thus, we were able to contribute to a better understanding of the genotype-phenotype correlation in RS