Mécanismes psychobiologiques d'une recherche mal-adaptée de cocaïne

About 20% of cocaine users suffer with severe cocaine use disorder (CUD) or addiction, and to date, there are limited therapeutic options available. Due to this, there is an increased need to focus on the neurobiology surrounding key behavioral features of cocaine use disorder.My thesis focuses on understanding the psychobiological mechanisms of the emergence of maladaptive seeking- a key behavioral feature in those who suffer from CUD. Within my research, I use a model of CUD in the rat previously pioneered by our lab and acknowledged as a breakthrough in the field. In this model, 15% of rats develop an addiction-like behavior after protracted intravenous self-administration (SA). Critically, after early cocaine SA, a maladaptive seeking behavior emerges that is reliably predictive of the transition to addiction.The factors influencing the emergence of this maladaptive seeking behavior are explored in this manuscript.Combining behavioral methods, analytical chemistry and calcium imaging, I study the psychopharmacological and neurobiological determinants of this early maladaptive seeking behavior. I hypothesized and demonstrated that early maladaptive seeking results from an increased control of behavior by incentive internal cues at the expense of control by adaptive inhibitory external cues, which is related to altered recruitment of the prelimbic cortex (PL). Addiction is a relapsing disorder with 80% of users failing at remaining abstinent, making relapse a major clinical challenge. Therefore, I focused on how the mechanisms identified in the first two objectives modulate relapse, modeled in rats using the reinstatement procedure.This PhD work explores and identifies crucial psychopharmacological mechanisms that are involved in a key behavioral characteristic of the transition to addiction: maladaptive seeking. In addition, it detects neurobiological correlates of predictive markers of the vulnerability to addiction. Consequently, it sets an early foundation to explore potential treatment modalities that piggyback off of the psychopharmacological or neurobiological differences discovered.La consommation de cocaïne est en forte expansion en Europe. 20 % des usagers développent une addiction, représentant in fine des millions d'individus pour lesquels les solutions thérapeutiques sont limitées. Ma thèse porte sur la compréhension des mécanismes psychobiologiques impliqués dans l'émergence d’un usage maladapté de drogue - une caractéristique comportementale clé chez les sujets souffrant d’addiction. J'utilise un modèle d’addiction chez le rat mis au point par notre équipe et reconnucomme une avancée majeure dans le domaine. Après plusieurs mois d’auto-administration de cocaïne, 15 à 20 % des rats développent un comportement présentant les caractéristiques d’une addiction. Précocément une recherche de drogue inadaptée émerge qui prédit de façon fiable la transition vers le comportement d’addiction. En couplant comportement, chimie analytique et imagerie calcique, j'étudie lesdéterminants psychopharmacologiques (objectif 1) et neurobiologiques (objectif 2) de ce comportement précoce. J'ai émis l'hypothèse et démontré qu’il résulte d'un contrôle accru du comportement par des stimuli internes incitant à consommer, aux dépens du contrôle par des stimuli externes qui devraient inciter à inhiber le comportement, en lien avec un moindre recrutement du cortex prélimbique (PL). L’addiction est une pathologie chronique où 80 % des patients rechutent. Dans le troisième objectif, je me suis doncconcentrée sur la façon dont les mécanismes identifiés dans les deux premiers objectifs modulent ce défi clinique majeur. Mes données préliminaires, que je complète actuellement, indiquent que la rechute peut effectivement être contrôlée par des stimuli contextuels inhibiteurs via le recrutement du PL chez les rats résilients, mais pas chez les rats vulnérables