Le rôle de la GnRH dans le déclin cognitif lié à l'âge dans certaines maladies dont la trisomie 21

The role of gonadotropin-releasing hormone (GnRH) neurons as the master regulators of acomplex neural network, mainly in the hypothalamus, controlling the onset of puberty andregulation of fertility is well established. Nonetheless, it is becoming apparent that GnRH maybe involved in a variety of non-reproductive functions. Here, we show that GnRH neurons arecritical for maintaining cognitive function and olfaction. A first study demonstrates adysregulated microRNA (miR)-transcription network underlying a progressive loss of GnRHexpression in the Ts65Dn mice, a mouse model of Down syndrome. This GnRH loss isconcomitant with a cognitive and olfactory decline. Intriguingly, these deficits are reversibleby viral-vector-mediated miR-200b overexpression, the restoration of GnRH functionality bygrafting wild-type GnRH neurons, or simply delivering pulsatile GnRH. A second studydemonstrates mutations in the neuronal nitric oxide (NO) synthase (NOS1) gene as a causalfactor of congenital hypogonadotropic hypogonadism and Kallmann syndrome, two geneticdisorders rooted in a GnRH deficiency. Similar to human, Nos1 deficient mice do not only showa delayed puberty onset and infertility, but also cognitive and olfactory impairments.Moreover, the administration of inhaled NO during the late infantile period can restore sexualmaturation, cognition and olfaction in this mouse model. Overall, the results of this Ph.D.thesis provide evidence that GnRH plays an unexpected yet critical role in non-reproductivefunctions such as cognitive function and olfaction and hold novel opportunities for therapeuticstrategies against various neurodevelopmental and neurodegenerative disorders.Il est maintenant établi que les neurones à gonadotropin-releasing hormone (GnRH) jouentun rôle majeur dans la régulation d’un réseau neuronal complexe qui contrôle le début de lapuberté et la fertilité, principalement au sein de l’hypothalamus. De plus, il est de plus en plusdécrit que la GnRH serait impliquée dans une multitude de fonctions, autre que celle de lareproduction. Ici, nous montrons que les neurones à GnRH sont essentiels au maintien de lafonction cognitive et à l’olfaction. Une première étude montre la présence d’une dérégulationdans la transcription de micro-ARN (miR) dans un modèle murin de Trisomie 21 ou Syndromede Down (souris Ts65Dn) associée à une perte progressive de l’expression de la GnRH. Cetteperte est concomitante à un déclin cognitif et olfactif. De manière intéressante, ces déficitssont réversibles à la suite d’une surexpression du miR-200, induite par un vecteur viral. Lafonction de la GnRH est, quant à elle, restaurée grâce à une greffe de neurones à GnRH ou àl’administration pulsatile de GnRH. Une deuxième étude démontre que des mutations dans legène codant pour la synthase d’oxyde nitrique neuronale (NOS1) peuvent être un facteur àl’origine de deux troubles génétiques associés à un déficit en GnRH : l’hypogonadismehypogonadotropique congénital et le syndrome de Kallmann. De façon similaire à l’Homme,les souris déficientes en Nos1, ne présentent pas uniquement un retard de puberté et uneinfertilité mais également des déficits cognitifs et olfactifs. En outre, l’inhalation de d’oxidenitrique (NO) au cours de la période infantile est restaure, dans ce modèle, la maturationsexuelle, la cognition et l’olfaction. Dans leur ensemble, les résultats recueillis dans cette thèsede doctorat, montrent que la GnRH joue un rôle critique et inattendu dans le maintien de lafonction cognitive et l’olfaction, offrant ainsi de nouvelles opportunités de stratégiesthérapeutiques contre de nombreux troubles neuro-développementaux et neurodégénératifs