Papel dos receptores canabinoides do tipo 2 hipocampais na modulação das memórias traumáticas

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2018.O sistema endocanabinoide tem ação modulatória sobre o processo de aprendizagem e memória aversiva. Vários trabalhos têm relatado uma ação inibitória do receptor canabinoide do tipo 1 (CB1) do hipocampo dorsal. Se e como o receptor canabinoide do tipo 2 (CB2) contribui para isso ainda não está bem estabelecido. O objetivo deste trabalho foi investigar o envolvimento de receptores CB2 expressos em neurônios e micróglias do hipocampo dorsal na consolidação (etapa 1), desestabilização, reconsolidação e extinção (etapa 2) de uma memória normal ou potencializada em ratos submetidos ao protocolo de condicionamento de medo contextual. A hipótese de trabalho foi de que esse receptor exerceria um papel oposto ao do CB1, ou seja, facilitatório. Na etapa 1, a administração de AM630, um antagonista seletivo de receptores CB2, logo após a aquisição de uma memória aversiva normal ou potencializada prejudicou sua consolidação. Esse efeito foi atenuado quando a ativação da micróglia foi inibida com minociclina, sugerindo que receptores CB2 expressos na micróglia contribuem mais do que os neuroniais para a consolidação. Também foi observado que essa ação perdura por um tempo similar ao dos níveis aumentados de corticosterona plasmática, após o condicionamento (memória normal: ? 2h; memória potencializada: ? 4h). O antagonismo de receptores CB2 durante a consolidação de uma memória de medo potencializada também previniu os déficits de extinção e a resistência ao prejuízo de reconsolidação induzido pela clonidina, um agonista alfa-2 adrenérgico. Na etapa 2, a administração de AM630 antes da reativação da memória foi capaz de facilitar sua desestabilização em uma dose que não afeta a expressão da memória per se. Quando essa droga foi administrada logo após a reativação de uma memória aversiva normal ou potencializada, a reconsolidação foi prejudicada. Por fim, o antagonismo CB2 foi capaz de faciliar a aquisição ou consolidação da extinção de uma memória aversiva normal ou potencializada. Em conjunto, os resultados supracitados suportam a teoria de que os receptores CB2 do hipocampo dorsal, em especial os microgliais, modulam as etapas de uma memória aversiva normal ou potencializada investigadas nesse trabalho de forma oposta ao dos receptores CB1.Abstract : The endocannabinoid system has some modulatory effects on learning and memory process of aversive events. Several studies have reported an inhibitory action of cannabinoid type-1 (CB1) receptor in the dorsal hippocampus (DH). However, the involvement of the cannabinoid type-2 (CB2) receptor in this process is still not established. Based on the above, we aimed to investigate the involvement of DH CB2 receptors expressed in neurons and microglia in different memory phases: consolidation (step 1), labilization, retrieval and extinction (step 2) of normal or potentiated memory in rats using the contextual fear conditioning protocol. The working hypothesis was that CB2 receptor would play an opposite (i.e. facilitatory) role when compared with that of CB1. In the step 1, it was shown the selective CB2 receptor antagonist AM630 administered immediately after the acquisition of a normal or potentiated aversive memory impaired its consolidation. This effect was prevented when microglia activation was inhibited with minocycline, indicating that CB2 receptors expressed in the microglia contribute to consolidation as those from neurons do. It was also observed that this action has a similar duration as that of the increased levels of plasma corticosterone after conditioning session (normal memory: ? 2h, potentiated memory: ? 4h). CB2 receptor antagonism during of the consolidation also prevented the extinction deficits and the relative resistence to reconsolidation-impairing effects induced by clonidine, an alpha-2 adrenergic receptor agonist. In the step 2, the AM630 administration before memory retrieval was able to potentiate the destabilization process at a dose that does not affect memory expression per se. When this drug was administered soon after reactivation of normal or potentiated aversive memory, the reconsolidation process was impaired. Finally, CB2 antagonism was able to facilitate the acquisition or consolidation of extinction of a normal or potentiated aversive memory. Overall, the present results support the theory that DH CB2 receptors, particularly those expressed in microglia, modulate the steps of a normal or potentiated aversive memory investigated in a way opposite to that of CB1 receptors