Síntese eficiente de azóis e derivados a partir de azirinas funcionalizadas em reações de expansão anelar

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Físicas e Matemáticas, Programa de Pós-Graduação em Química, Florianópolis, 2019.Neste trabalho, foi desenvolvido um método tricomponente para a síntese de imidazóis tetrassubstituídos a partir de azirinas funcionalizadas, uma amina e um aldeído. As reações ocorreram por um procedimento simples e ambientalmente benigno, sem a necessidade de catalisadores metálicos ou aquecimento e empregando iPrOH como solvente (ou, em alguns casos, na ausência de solvente). Foram preparados 17 imidazóis estruturalmente diversificados, em rendimentos entre 83-39% e tempos reacionais de 1-24 h. A estrutura dos imidazóis foi confirmada por meio de experimentos de RMN e análise de difração de raio-X, a partir dos quais foi possível confirmar a formação de um único regioisômero na reação. Além disso, um mecanismo conceitualmente inédito foi proposto, no qual sugere-se que a amina presente no meio atue tanto como reagente quanto como promotor da reação, facilitando a abertura do anel azirínico. Tal mecanismo foi proposto com base em reações de controle e acompanhamento das mesmas por análise de LC-MS. Alguns imidazóis também foram avaliados quanto a sua atividade biológica em estudos in vitro e in vivo, revelando a sua acentuada atividade anti-inflamatória. Em outro estudo, durante um período de estágio sanduíche no exterior, foi possível explorar ainda mais a reatividade de azirinas frente a eletrófilos. Foram sintetizados três exemplos de 2-(bromometil)oxazóis por meio da reação entre 3-fenil azirinas e brometo de bromoacetila em acetona. Essa síntese foi posteriormente adaptada para um método telescoping em fluxo contínuo para a preparação de 2-(azidometil)oxazóis a partir de vinil azidas, sem o isolamento de seus intermediários. Este método consistiu primeiramente na termólise das vinil azidas, resultando na formação de azirinas que, em seguida, foram tratadas com brometo de bromoacetila para produzir os bromo oxazóis. Por fim, a adição de uma solução aquosa de NaN3 ao meio resultou na reação de substituição nucleofílica do brometo pelo íon azoteto, fornecendo o produto final. A partir deste método telescoping, foi possível sintetizar o 2-(azidometil)-5-feniloxazol-4-acetato de metila e o 2-(azidometil)-5-feniloxazol de forma muito rápida (tempo de residência: 8 e 9 min) e em rendimentos de 60% e 50%, respectivamente. A versatilidade dos bromo oxazóis como precursores sintéticos também foi investigada a partir de reações do tipo SN2 frente a tioureias como nucleófilos. Nestes estudos, sintetizou-se o bromidrato de 5-fenil-2-(isotioureidometil)oxazol-4-acetato de metila (90%), usando tioureia como nucleófilo e acetona como solvente. Também foram preparados três exemplos de N-acil isotioureias (97-80%), empregando tioureias N-acil-N -substituídas em meio básico. Por fim, a síntese de sais de isotiossemicarbazona (83-79%) foi realizada a partir de um método tricomponente envolvendo os bromo oxazóis, tiossemicarbazida e um composto carbonilado em iPrOH. É importante ressaltar que todas as reações foram conduzidas sob condições brandas, empregando solventes de baixa toxicidade e métodos de isolamento e purificação simples, como filtração e recristalização. Além disso, as isotiossemicarbazonas (obtidas a partir da neutralização dos sais de isotiossemicarbazona) apresentaram uma reatividade altamente diferenciada, sofrendo rearranjo para as 2-hidrazono-4-amino-3-tiazolinas pelo ataque nucleofílico do grupo amino ao C-2 do anel. Estudos foram feitos buscando a condição ideal para a ocorrência deste rearranjo e foi possível desenvolver um método tricomponente telescoping para a síntese destas tiazolinas a partir dos bromo oxazóis, tiossemicarbazida e um composto carbonilado sem isolar a isotiossemicarbazona intermediária. Como perspectiva, pretende-se expandir o escopo deste método e preparar uma série de tiazolinas, que serão futuramente avaliadas em relação as suas atividades biológicas.Abstract: In the present work, a three-component method was developed for the synthesis of tetrasubstituted imidazoles from functionalized azirines, an amine and an aldehyde. The reactions were carried out using a simple and environmentally benign procedure, without the need of transition metal catalysts or heating, and employing iPrOH as the solvent (or solvent-free in some cases). Seventeen structurally diverse imidazoles were prepared in moderate-to-good yields (83-39%) and reaction times of 1-24 h. The structure of the imidazoles was confirmed by NMR experiments and X-ray analysis, which were able to confirm the formation of a sole regioisomer in the reaction. Moreover, a conceptually distinct mechanism was proposed in which the amine participates not only as a reactant but also as a nucleophilic reaction promoter, facilitating the ring opening of azirine. Such mechanism was proposed based on control reactions and LC-MS experiments. Selected imidazoles were evaluated for their in vitro and in vivo biological activity, revealing remarkable anti-inflammatory properties. Moreover, during a sandwich scholarship period, it was possible to further explore the reactivity of azirines toward electrophiles. Three examples of 2-(bromomethyl)oxazoles were synthesized through the reaction between 3-phenyl azirines and bromoacetyl bromide in acetone. This synthesis was later adapted to a telescoping method in continuous flow for the preparation of 2-(azidomethyl)oxazoles from vinyl azides without isolation of any intermediate. This method primarily consisted in the thermolysis of vinyl azides resulting in the formation of azirines, which were treated with bromoacetyl bromide to produce the corresponding bromo oxazoles. The subsequent addition of an aqueous solution of NaN3 resulted in the nucleophilic bromide displacement by the azide ion, providing the final product. By employing this telescoping method, it was possible to synthesize methyl 2-(azidomethyl)-5-phenyloxazol-4-acetate and 2-(azidomethyl)-5-phenyloxazole in very short overall residence time (8 and 9 min) and in yields of 60% and 50%, respectively. The versatility of bromo oxazoles as synthetic precursors was also explored in SN2 reactions with thioureas as nucleophiles. In these studies, methyl 2-(isothioureidomethyl)-5-phenyloxazole-4-acetate hydrobromide was synthesized in 90% yield using thiourea as nucleophile and acetone as solvent. Three examples of N-acyl isothioureas were also prepared (97-80% yield) employing N-acyl-N'-substituted thioureas in basic medium. In addition, the synthesis of isothiosemicarbazone salts (83-79%) was performed through a three-component method involving bromo oxazoles, thiosemicarbazide and a carbonyl compound in iPrOH. It is noteworthy to mention that these reactions were conducted under mild conditions, the solvents employed were of low toxicity and the purification did not require chromatographic stages, with the product isolation being achieved by simple filtration and/or recrystallization. In addition, the isothiosemicarbazones (obtained from the neutralization of isothiosemicarbazone salts) showed a highly unusual reactivity, undergoing a rearrangement to 4-amino-2-hydrazono-3-thiazolines through oxazole ring opening. After establishing the parameters that were responsible for this novel rearrangement, it was possible to develop a telescoping tricomponent method for the synthesis of these thiazolines directly from bromo oxazoles, thiosemicarbazide and a carbonyl compound without isolating the isothiosemicarbazone intermediate. The scope of this method will be further expanded to prepare a series of thiazolines, which will be screened for their biological properties