O papel central da enzima ciclooxigenase-2 na inflamação do tecido adiposo, síntese local de estrogênio e carcinogênese mamária em animais expostos à dieta obesogênica

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Florianópolis, 2021.A obesidade é um dos principais fatores de risco associados ao câncer de mama, especialmente em mulheres na pós-menopausa. No tecido mamário de mulheres obesas, a produção de prostaglandina E2 (PGE2), a partir da enzima ciclooxigenase-2 (COX-2), tem sido correlacionada com inflamação mamária, e biossíntese local de estrogênio através da via da aromatase. Usando um modelo de carcinogênese induzida por 7,12-dimetilbenzantraceno e acetato de medroxiprogesterona (DMBA/MPA) em camundongos, demonstramos que uma dieta obesogênica contendo alto teor de gordura e açúcar (high-sugar/fat; HSF) promove inflamação do tecido adiposo mamário (TAM) e produção local de estrogênio, acelerando a formação de tumores mamários por meio de um mecanismo dependente de COX-2. A dieta HSF aumentou os níveis dos mediadores pró-inflamatórios MCP-1, IL-6, COX-2 e PGE2 no TAM, acompanhados pela formação de estruturas conhecidas como ?coroas de macrófagos? (crown-like structures of breast - CLS-B), assim como pelo aumento dos níveis de aromatase e estrogênio no tecido mamário quando comparado a animais alimentados com dieta padrão. O tratamento com um inibidor seletivo de COX-2, etoricoxibe, diminuiu os níveis de PGE2, IL-6 e MCP-1, e a formação das CLS-B, bem como reduziu os níveis da proteína aromatase e a biossíntese de estrogênio no tecido mamário dos camundongos alimentados com a dieta HSF. Os animais tratados com etoricoxibe combinado com dieta HSF apresentaram aumento no tempo de latência de surgimento e diminuição na incidência de tumores mamários, os quais contribuíram para uma sobrevida prolongada destes animais quando comparado aos animais alimentados apenas com a dieta HSF. A inibição do processo de angiogênese também parece estar envolvida com o prolongamento da sobrevida dos animais tratados com o inibidor de COX-2. Além disso, estudos em linhagens de câncer de mama demonstraram que a inibição de COX-2, ou silenciamento por siRNA, não apresentou impacto na viabilidade celular, embora a enzima se mostrou envolvida na invasão celular e produção de secretoma pro-angiogênico. Em conclusão, o aumento da expressão de COX-2 induzida pela dieta obesogênica parece ser suficiente para promover inflamação e biossíntese local de estrogênio, acelerando a formação de tumores mamários em animais. Portanto, nossos dados sugerem que estratégias farmacológicas e não-farmacológicas para reduzir a atividade de COX-2 no tecido mamário podem mitigar fatores de risco importantes para o câncer de mama em mulheres obesas.Abstract: Obesity is a major risk factor for breast cancer, especially in post-menopausal women. In the breast tissue of obese women, cyclooxygenase-2 (COX-2)-dependent prostaglandin E2 (PGE2) production has been correlated with inflammation and local estrogen biosynthesis via aromatase enzyme upregulation. Using a mouse model of 7,12-dimethylbenz[a]anthracene combined with medroxyprogesterone-acetate (DMBA/MPA)-induced carcinogenesis, we demonstrated that an obesogenic diet promotes mammary tissue inflammation and local estrogen production, and accelerates mammary tumor formation in a COX-2-dependent manner. High-sugar/fat (HSF) diet augmented the levels of the pro-inflammatory mediators MCP-1, IL-6, COX-2, and PGE2 in the mammary tissue, and this was accompanied by crown-like structures (CLS-B) formation and aromatase/estrogen upregulation. Treatment with a COX-2 selective inhibitor, Etoricoxib, decreased PGE2, IL-6, MCP-1, and CLS-B formation as well as reduced aromatase protein and estrogen levels in the mammary tissue of mice fed a HSF diet. Etoricoxib-treated mice showed increased latency and decreased incidence of mammary tumors, which resulted in prolonged survival when compared to HSF alone. Inhibition of tumor angiogenesis also seemed to account for the prolonged survival of COX-2 inhibitor-treated mice. In conclusion, obesogenic diet-induced COX-2 is sufficient to trigger inflammation, local estrogen biosynthesis, and mammary tumorigenesis. This biological landscape suggests that pharmacological and non-pharmacological strategies to reduce COX-2 activity in the breast tissue may result in decreased expression of diverse breast cancer risk factors in obese women