Marcadores inflamatórios em doença pulmonar obstrutiva crônica: fatores associados

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, Florianópolis, 2018.A Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica (DPOC) é uma doença caracterizada pela limitação persistente ao fluxo aéreo, geralmente progressiva e associada a um aumento da resposta inflamatória crônica nas vias aéreas e nos pulmões. O tabagismo é a principal causa da doença, mas há ainda outros fatores que podem contribuir como exposições ocupacionais, predisposição genética, alterações no desenvolvimento pulmonar, dentre outros. A imunopatologia é dada por uma resposta imune inflamatória inata e adaptativa decorrente da exposição constante aos fatores de risco, resultando em lesão nas vias aéreas, e determinando a progressão e gravidade da doença. A DPOC é uma doença sistêmica que desencadeia alterações como hipotrofia da musculatura esquelética com perda de força e massa muscular, perda de peso e depleção nutricional, com consequente diminuição significativa do estado funcional. O presente estudo descreve o perfil inflamatório de pacientes com diagnóstico de DPOC e avalia sua associação com variáveis clínicas e funcionais. O estudo caracteriza-se como transversal aninhado a um estudo de coorte, conduzido no Hospital Universitário da Universidade Federal de Santa Catarina. A amostra foi de 69 pacientes, com predomínio do sexo masculino (56,5%), caucasianos (87%), média de idade de 65,8 (±8,2) anos, 60,9% ex-tabagistas e 82,6% apresentaram alguma comorbidade. Quanto à função pulmonar a relação VEF1/CVF foi de 0,54, a maioria classificados como 3 (grave), e quanto à gravidade da DPOC a maioria ocupou os grupos B com 25 (36,2%) e D com 30 (42,9%) pacientes. Estes pacientes apresentaram a média de 390,6 mU/mL de MPO e as medianas de 10,6 U/L de ADA, 74,0 ?M de NOx, 22,3 pg/mL de IL-2, 14,7 pg/mL de IL-6, 36,1 pg/mL de IL-17A, 9,8 pg/mL de TNF-a, 23,8 pg/mL de IFN-?, 18,0 pg/mL de IL-4 e 10,2 pg/mL de IL-10 nos marcadores inflamatórios. O maior número de pacientes com uma maior concentração dos marcadores se localizou no quartil 75. Verificou-se aumento das citocinas IL-2 (p = 0,018), IL17A (p = 0,011), TNF-a (p = 0,013), IFN-? (p = 0,004), IL-4 (p = 0,014) e IL-10 (p = 0,002) nos pacientes ex-tabagistas em comparação aos tabagistas ativos e não-fumantes. Identificou-se aumento apenas da citocina IL-2 (p = 0,03) nos pacientes categorizados como obesos em relação aos de IMC baixo, normal e sobrepeso. As citocinas IL-2 (p = 0,004), TNF-a (p = 0,018), IFN-? (p = 0,045), IL-4 (p = 0,003), IL-10 (p = 0,028) mostraram diferença significante nos pacientes sem comorbidades em relação aos com comorbidades. Não houve associação dos marcadores inflamatórios com a função pulmonar, nem mesmo com os grupos de gravidade da GOLD. Foi observada correlação positiva da mMRC com a citocina IL-6 (r = 0,38, p = 0,001), IL-4 (r = 0,24, p = 0,043) e IL-10 (r = 0,26, p = 0,028). Houve correlação negativa da dinamomeria de extensão de joelho com o NOx (r = -0,34, p = 0,007). Na avaliação do estado funcional houve correlação negativa entre as citocinas IL-2 (r = -0,29, p = 0,017) e IL-17A (r = -0,29, p = 0,014) e o domínio atividade doméstica, e correlação positiva entre a IL-6 e o domínio lazer da escala LCADL (r = 0,24, p = 0,043). No TC6 foi vista correlação positiva apenas entre a IL-6 e o índice de BODE (r = 0,35, p = 0,011). Foi observada associação entre a IL-4 e a presença de comorbidades (p = 0,009), entre IL17A, TNF-a, IFN e IL4 e pacientes ex-tabagistas (p = 0,03, 0,006, 0,001 e 0,006, respectivamente), TNF-a e IMC (p = 0,015), NOx e dinamometria de joelho (p = 0,01), IL-10 e cirtometria de coxa (p = 0,04), MPO e a escala mMRC (p = 0,04) e IL-2 e os grupos B e D da GOLD (p = 0,04). Diante disso, estabeleceu-se o fenótipo dos pacientes como DPOCs graves relacionados ao tabagismo, não-exacerbadores, mais sintomáticos, inflamados sistemicamente, com maior composição corporal e presença de comorbidades, e mais limitados em suas AVDs. Concluiu-se que existe associação entre o perfil inflamatório dos pacientes com diagnóstico de DPOC estável e suas características clínicas e funcionais, podendo ser este processo inflamatório um importante gerador ou contribuidor de efeitos sistêmicos.Abstract : Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is a disease characterized by persistent limitation of airflow, usually progressive and associated with an increase in chronic inflammatory response in the airways and lungs. Smoking is the main cause of the disease, but there are other factors that may contribute, such as occupational exposures, genetic predisposition, changes in lung development, among others. Immunopathology is an innate and adaptive inflammatory immune response due to constant exposure to risk factors, resulting in airway injury and determining the progression and severity of the disease. COPD is a systemic disease that triggers changes such as skeletal muscle hypotrophy with loss of strength and muscle mass, weight loss and nutritional depletion, with consequent significant decrease in functional status. The present study describes the inflammatory profile of patients diagnosed with COPD and evaluates their association with clinical and functional variables. The study is characterized as a nested transversal to a cohort study conducted at the University Hospital of the Federal University of Santa Catarina. The sample consisted of 69 patients, predominantly male (56.5%), caucasians (87%), mean age 65.8 (± 8.2) years, 60.9% ex-smokers and 82.6% had some comorbidity. Regarding pulmonary function, the FEV1/FVC ratio was 0.54, most classified as 3 (severe), and in terms of COPD severity the majority occupied groups B with 25 (36.2%) and D with 30 (42.9%) patients. These patients had a mean of 390.6 mU/mL of MPO and median values of 10.6 U/L ADA, 74.0 µM NOx, 22.3 pg/mL IL-2, 14.7 pg/ml IL-6, 36.1 pg/ml IL-17A, 9.8 pg/ml TNF-a, 23.8 pg/ml IFN-?, 18.0 pg/ml IL-4 and 10.2 pg/ml of IL-10 on the inflammatory markers. The highest number of patients with a higher concentration of markers was concentrated in quartile 75 when the sample was divided into quartiles 25, 50 and 75. There was an increase in cytokines IL-2 (p = 0.018), IL-17A (p = 0.011), TNF-a (p = 0.013), IFN-? (p = 0.004), IL-4 (p = 0.002) in ex-smokers compared to active smokers and nonsmokers. Only IL-2 cytokine (p = 0.03) was identified in patients categorized as obese in relation to low, normal and overweight BMI. The cytokines IL-2 (p = 0.004), TNF-a (p = 0.018), IFN-? (p = 0.045), IL-4 (p = 0.003) and IL-10 (p = 0.028) showed a significant difference in patients without comorbidities in relation to those with comorbidities.There was no association of inflammatory markers with lung function, not even with GOLD severity groups. A positive correlation of mMRC with cytokine IL-6 (r = 0.38, p = 0.001), IL-4 (r = 0.24, p = 0.043) and IL-10 (r = 0.26, p = 0.028). There was a negative correlation of knee extension dynamometry with NOx (r = -0.34, p = 0.007). In the evaluation of functional status, there was a negative correlation between IL-2 cytokines (r = -0.29, p = 0.017) and IL-17A (r = -0.29, p = 0.014) and the domestic activity domain, and correlation positive relationship between IL-6 and the leisure domain of the LCADL scale (r = 0.24, p = 0.043). In TC6' only positive correlation was seen between IL-6 and BODE index (r = 0.35, p = 0.011). The association between IL-4 and the presence of comorbidities (p = 0.009), between IL17A, TNF-a, IFN and IL4 and ex-smokers (p = 0.03, 0.006, 0.001 and 0.006, respectively), TNF-a and BMI (p = 0.015), NOx and the mMRC scale (p = 0.04) and IL-10 and thigh cirtometry (p = 0.04) and IL-2 and GOLD groups B and D (p = 0.04). Therefore, the patients' phenotype was established as severe, non-exacerbating, more symptomatic, systemically inflamed COPD patients with greater body composition and presence of comorbidities, and more limited in their ADLs. It was concluded that there is an association between the inflammatory profile of patients with stable COPD and their clinical and functional characteristics, can be this inflammatory process an important generator or contributor of systemic effects