Intervenções metabólicas sobre o comportamento e cognição: efeitos de dietas hiperlipídicas e fármacos da classe estatina em processos comportamentais e na memória de roedores.

Tese (doutorado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2022.As relações entre metabolismo, comportamento e cognição são complexas e multifatoriais, assim compreender tais interações requer investigação científica extensa e minuciosa. Neste trabalho foram avaliados, a partir de dois estudos distintos e não diretamente conectados, como diferentes interferentes metabólicos, dietéticos e farmacológicos, podem influenciar em processos comportamentais e cognitivos de roedores. No estudo apresentado no primeiro capítulo foram avaliados os efeitos metabólicos, comportamentais e cognitivos em camundongos submetidos à dieta hiperlipídica (DHL) por diferentes períodos (15, 25 e 35 dias). Demonstrou-se que os camundongos alimentados por 15 dias com DHL, apresentaram prejuízo da habituação exploratória, acompanhada de aumento significativo da massa adiposa visceral, além de impactos no metabolismo glicêmico, com aumento da concentração plasmática de glicose, além de maior intolerância à glicose. Com 25 dias de DHL, os efeitos metabólicos se intensificam e os animais passam a apresentar prejuízo na formação da memória de reconhecimento, além de aumento significativo da variação de massa corporal e da concentração de triglicerídeos e colesterol plasmático. Por fim, 35 dias de DHL acarreta intensificação dos efeitos já presentes nos grupos anteriores acrescida de efeito ansiogênico no campo aberto. Constatou-se que os efeitos metabólicos se correlacionam positivamente com as alterações e prejuízos comportamentais. Também se observou disfunções mitocondriais significativas no córtex pré-frontal dos animais alimentados por 35 dias com a DHL, indicando pouca eficiência na produção energética e maior produção de espécies reativas, consequências neurais que provavelmente estão relacionadas aos efeitos comportamentais. No segundo capítulo o estudo focou em avaliar, através de uma abordagem experimental e de revisão sistemática, os possíveis efeitos das estatinas em processos de aprendizagem e memória de roedores. Foi observado, experimentalmente, que a intervenção aguda com sinvastatina imediatamente antes do treino impediu a formação da memória de medo em camundongos no paradigma de esquiva inibitória. A revisão sistemática da literatura revelou evidências de efeitos positivos e negativos na memória de roedores submetidos ao tratamento com estatinas. Os efeitos positivos foram observados em estudos em que avaliaram o tratamento em insultos ao sistema nervoso ou modelos de diferentes patologias e associados à diminuição do colesterol plasmático e aos efeitos pleiotrópicos antiinflamatórios e antioxidantes. Em outra linha, maior parte dos estudos que avaliaram o efeito per se das estatinas sobre a memória apontam para prejuízos induzidos por estes fármacos sobre os processos de aprendizagem e mnemônicos, tais efeitos variam em mecanismos, sendo relacionados principalmente pela diminuição do colesterol e demais derivados da via do mevalonato nos neurônios. De forma interessante não parecem existir claras relações de dose dependência ou dose especificidade, o que indica que a modulação destes fármacos sobre processos de aprendizagem e memória é complexa. Estudos mais profundos devem investigar como diferentes doses de estatinas influenciam em fases de processamento de diferentes sistemas de memória.Abstract: The relation between behavior and cognition are complex, rigorous scientific investigation is necessary to undestand this interaction. In this work, from two different and not directly connected studies, we evaluated how different metabolic, dietary and pharmacological interferences can influence behavioral and cognitive processes in rodents. Despite many studies showing the long-term impacts of high-fat diets (HFD) on the organism, the temporal dynamic of behavior and metabolic effects in short periods of an HFD is poorly known, this was the objective of fist chapter of this work. In this we show that short periods of HFD (15, 25, and 35 days) differently impacted behavior and metabolism in Swiss mice. The results suggest that after 15 days of the diet, animals show alteration of exploratory habituation, accompanied by a significant increase in visceral adipose mass, fasting glucose, and glucose intolerance. After 25 days of the diet, the metabolic effects intensified, and animals showed impairment in the recognition memory acquisition, in addition to a significant increase in the variation of body mass, accompanied by a significant increase in plasma cholesterol and triglyceride levels. Finally, 35 days of diet resulted in an intensification of the effects observed in the previous groups, and an anxiogenic-like effect was observed in the open field test. Moreover, it was found that metabolic effects positively correlate with behavioral impairments. We also showed that 35 days of HFD induced mitochondrial dysfunction in the prefrontal cortex. Our data reveal some aspects of the flow of metabolic disorders and their relation to the HFD?s behavioral changes and cognitive impairments. In the second chapter, the study focused on evaluating, through an experimental approach and a systematic review, the possible effects of statins on learning and memory processes in rodents. It was experimentally observed that acute intervention with simvastatin immediately before training prevented fear memory formation in mice in the inhibitory avoidance paradigm. A systematic review of the literature revealed evidence of positive and negative effects on memory in rodents undergoing treatment with statins. The positive effects were observed in studies that evaluated the treatment in insults to the nervous system or models of different pathologies. Such consequences were normally associated with plasma cholesterol lowering effects and pleiotropic anti-inflammatory and antioxidant effects. In another line, most of the studies that evaluated the per se effect of statins on memory point to losses induced by these drugs on learning and mnemonic processes, such effects vary in mechanisms, being mainly related to the reduction of cholesterol and other derivatives of the mevalonate pathway in neurons. Interestingly, there do not seem to be any clear dose-dependence or dose-specific relationships, which indicates that the modulation of these drugs on learning and memory processes is complex. Further studies should investigate how different doses of statins influence the processing phases of different memory systems