Efeito da planta medicinal Condalia buxifolia no modelo experimental de síndrome da dor complexa regional tipo I: potencial ação antinociceptiva e tipo-antidepressiva

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Neurociências, Florianópolis, 2019.Introdução: A Síndrome da Dor Complexa Regional (SDCR) é caracterizada por um quadro doloroso que surge, geralmente, após um trauma em alguma extremidade do corpo. Seus sintomas incluem presença de dor espontânea e contínua sem que haja estímulos, dor induzida por estímulos inócuos (alodinia) e sensibilidade exagerada à dor (hiperalgesia), além de outras características como edema e disfunção vascular periférica. A SDCR é dividida em dois tipos, sem e com a presença de lesão nervosa, respectivamente. A SDCR tipo I (SDCR-I, sem lesão nervosa) é, em grande parte das vezes, causada por isquemia e reperfusão sanguínea (IR) e, frequentemente, pode avançar do estado agudo para o crônico, tornando-se de difícil tratamento. Além disso, pacientes com SDCR-I costumam apresentar diversas comorbidades, como ansiedade, depressão e problemas de memória, tornando o quadro ainda mais preocupante. Na busca por alternativas terapêuticas com efeitos colaterais reduzidos e maior eficácia, as plantas medicinais tem sido um importante alvo. A planta medicinal Condalia buxifolia, pertencente à família Rhamnaceae, é descrita na literatura com atividades antibacterianas, anti-inflamatórias e antinociceptivas, tornando-se uma estratégia em potencial para o tratamento da SDCR-I e comorbidades associadas. Objetivo: Verificar o efeito do extrato metanólico de C. buxifolia (EMCb) nas respostas sensoriais e emocionais de animais submetidos ao modelo de SDCR-I. Metodologia: Para os experimentos foram utilizados camundongos Swiss fêmeas com dois meses de idade. A indução da SDCR-I se deu por uma isquemia (através de um torniquete) na pata traseira direita dos animais, seguida de reperfusão. O tratamento com veículo, EMCb (10 - 100 mg/kg), e sertralina (15 mg/kg, usada como controle positivo) foi realizado por via intragástrica (i.g.), duas vezes ao dia, do 3° ao 28° dia após IR. As avaliações foram realizadas ao longo de todo o experimento e consistiram em: alodinia ao estímulo mecânico (teste de von Frey), hiperalgesia térmica ao frio (teste da acetona), edema, comportamento tipo-ansioso e locomoção (caixa claro/escuro e campo aberto), memória (reconhecimento de objetos), comportamento tipo-depressivo (preferência por sacarose, borrifagem de sacarose, nado forçado e suspensão pela cauda) e bem-estar (teste do ninho). Resultados: Inicialmente, foi observado que o EMCb (10 ? 100 mg/kg) promoveu redução dependente da dose na alodinia mecânica, sendo o efeito antinociceptivo (analgésico) da dose de 100 mg/kg mais prolongado e eficaz. O EMCb (100 mg/kg) também foi capaz de reduzir a alodinia mecânica e a hiperalgesia térmica ao frio, do 3º ao 28º dia, e o edema de pata, do 3° ao 14° dia após a IR. Além disso, o EMCb também amenizou o comportamento tipo-depressivo e recuperou o bem-estar dos animais submetidos a IR. Ademais, não foram encontradas alterações no comportamento tipo-ansioso e memória no modelo utilizado. Conclusão: O presente estudo demonstrou, pela primeira vez, os efeitos antinociceptivos e tipo-antidepressivos de EMCb em um modelo de dor crônica que mimetiza condições relacionadas à SDCR-I.Abstract: Introduction: Complex Regional Pain Syndrome (CRPS) is characterized by a painful condition that usually arises after trauma to some end of the body. Its symptoms include the presence of spontaneous and continuous pain without stimuli, pain induced by innocuous stimuli (allodynia) and exaggerated pain sensitivity (hyperalgesia), in addition to other characteristics such as edema and peripheral vascular dysfunction. CRPS is divided into two types, without and with the presence of nerve injury, respectively. CRPS type I (CRPS-I without nerve damage) is most often caused by ischemia and reperfusion (IR) and can often progress from acute to chronic pain, making it difficult to treat. In addition, patients with CRPS-I often have several comorbidities, such as anxiety, depression and memory problems, making the situation even more worrying. In the search for therapeutic alternatives with reduced side effects and greater efficacy, medicinal plants have been an important target. The medicinal plant Condalia buxifolia, belonging to the Rhamnaceae family, is described in the literature with antibacterial, anti-inflammatory and antinociceptive activities, becoming a potential strategy for the treatment of CRPS-I and associated comorbidities. Objective: To verify the effect of methanolic extract C. buxifolia (MECb) on the sensory and emotional responses of animals submitted to the CRPS-I model. Methodology: Two months old female Swiss mice were used for the experiments. CRPS-I was induced by ischemia (through a tourniquet) in the right hind paws of the animals, followed by reperfusion. Treatment with vehicle, MECb (10 - 100 mg / kg), and sertraline (15 mg / kg, used as a positive control) was performed intragastrically (ig) twice daily from the 3rd to the 28th day after IR. Evaluations were performed throughout the experiment and consisted of: mechanical allodynia (von Frey test), cold hyperalgesia (acetone test), edema, anxious-like behavior and locomotion (light / dark box and open field), memory (object recognition), depressive-like behavior (sucrose preference, splash test, forced swimming and tail suspension) and welfare (nest testing). Results: Initially, it was observed that MECb (10 - 100 mg / kg) promoted dose-dependent reduction in mechanical allodynia, with the most prolonged and effective antinociceptive (analgesic) effect of the 100 mg/kg dose. MECb (100 mg / kg) was also able to reduce mechanical allodynia and cold thermal hyperalgesia from days 3 to 28, and paw edema from days 3 to 14 after IR. In addition, MECb also reduced depressive-like behavior and restored the welfare of the animals after IR. Moreover, no alterations in anxious-like behavior and memory were found in the model used. Conclusion: The present study demonstrated for the first time the antinociceptive and antidepressant-like effects of EMCb in a chronic pain model that mimics conditions related to CRPS-I