Avaliação in vitro dos efeitos citotóxicos e antimestastáticos dos híbridos moleculares entre dihidropirimidinonas e ácidos fenólicos em câncer de pulmão

Dissertação (mestrado) - Universidade Federal de Santa Catarina, Centro de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Farmácia, Florianópolis, 2019O Câncer de pulmão é o tipo de câncer mais comum em todo o mundo desde 1985, tanto em incidência quanto em mortalidade. As estratégias quimioterápicas contra essa doença evoluíram consideravelmente nos últimos anos, melhorando o prognóstico e a qualidade de vida dos pacientes. Novos compostos com capacidade de ativar especificamente as vias de reparo do DNA e não somente agir sobre um único gene ou proteína, podem ser promissoras opções ao tratamento do câncer de pulmão. O uso de modelos in vitro de câncer de pulmão possibilita a obtenção de resultados rápidos na prospecção de novos agentes antitumorais. As dihidropirimidinonas apresentam diversas atividades farmacológicas, como antibacteriana, anti-hipertensiva e também antitumoral, assim como alguns ácidos fenólicos. Neste sentido, este trabalho focou em investigar potenciais agentes antineoplásicos para o tratamento do câncer de pulmão, a partir de híbridos moleculares de dihidropirimidinonas e ácido fenólicos, bem como caracterizar os respectivos mecanismos de ação utilizando a linhagem celular de carcinoma pulmonar humano NCI-H460. Primeiramente observou-se que os híbridos FA247 e FA260 apresentaram efeito citotóxico moderado nas células tumorais. A partir deste resultado, dois novos híbridos derivados destes foram sintetizados, o FA339 e o FA438, onde substituiu-se o oxomonastrol pelo monastrol como a dihidropirimidinona dos híbridos. Os derivados apresentaram maior citotoxicidade que os precursores. Os híbridos FA339 e FA438 foram capazes de inibir o crescimento celular em 50% das células (IC50), com concentrações de 31,5 e 29,3 µM, respectivamente. Ainda, os dois compostos causaram um forte bloqueio no ciclo celular na fase G2/M, mesmo utilizando concentrações menores que as respectivas IC50. O composto FA438 apresentou um índice de seletividade igual 2,5. Além disso, os híbridos causaram uma diminuição significativa na invasão celular, inclusive diminuíram os níveis de proteína VCAM-1 nas células expostas, proteína cuja super-expressão está associada a progressão do câncer e desenvolvimento de metástases. Ainda, os fármacos paclitaxel e carboplatina foram combinados com os compostos FA339 e FA438 e testados. Esta combinação resultou em efeito sinérgico dos dois híbridos para com o paclitaxel e e efeito aditivo do FA438 com a carboplatina. Conclui-se que os compactos FA339 e FA438 apresentam potencial ação antitumoral, provavelmente pela via inibição do desenvolvimento de metástases, o que incentiva a continuidade dos estudos.Abstract: Lung cancer is the most common cancer in the world since 1985, both in incidence and mortality. The chemotherapeutic strategies against lung cancer have evolved considerably in recent years, improving the prognosis of the disease and patient?s life quality. New compounds specifically able to activate DNA repair pathways and not only act on a single gene or protein, can be a promising option for lung cancer treatment. The use of in vitro lung cancer models provides rapid results in the prospection of new antitumor compounds. Dihydropyrimidinones have several biological activities, such as antibacterial, antihypertensive and antitumor, as well as some phenolic acids. Therefore, this work focuses on potential antineoplastic agents against lung cancer from molecular hybrids of dihydropyrimidinones and phenolic acids, as well as on the investigation of the respective mechanisms of action in the NCI-H460 cell line. Firstly, FA247 and FA261 hybrids exhibited a significant cytotoxic effect on tumoral cells. From it, two new hybrids derived from FA247 and FA261 were synthesized resulting in the FA339 and FA438. Both derivatives demonstrated greater cytotoxicity than the precursors. FA339 and FA438 hybrids presented 50% inhibition of cell growth (IC50) of 31.5 and 29.3 µM, respectively. Furthermore, the two compounds caused a strong block on the cell cycle in G2 / M phase, even using concentrations lower than the respective IC50. FA438 presented a selectivity index of 2.5. In addition, the hybrids derivatives caused a significant decrease in cell invasion as well as a decrease in VCAM-1 protein level in the cells exposed, being these last two results very well correlated, since VCAM-1 is a protein whose overexpression is associated with cancer progression and metastasis. Additionally, the drugs Paclitaxel and Carboplatin were combined with compounds FA339 and FA438. The combination resulted in a synergistic effect of the two hybrids with Paclitaxel and an additive effect of FA438 with Carboplatin. In conclusion, the compounds FA339 and FA438 have a potential antitumoral action, probably due to metastases development inhibition, which encourages the progress of the studies