Uso de fármacos hemostáticos para la reducción del sangrado en Cirugía Protésica de Rodilla

La morbiditat, mortalitat i costos després de la cirurgia es troben influenciats en gran manera per la pèrdua hemàtica o hemorràgia i les conseqüències derivades d'aquesta. Prevenir l'hemorràgia és fonamental per a aconseguir l'èxit de la cirurgia i resultats beneficiosos en el pacient. El maneig inadequat del sagnat intraoperatori pot derivar en un augment del temps quirúrgic i la necessitat de transfusions sanguínies. El sagnat incontrolat pot influir en la curació de la ferida quirúrgica i augmentar el risc d'infecció. Així mateix, l'hemorràgia intra- i/o postoperatòria està associada amb un increment en les taxes de mortalitat, així com dels costos associats. Es defineix com a agent hemostàtic a aquell fàrmac que s'utilitza amb la finalitat de produir hemostàsia accelerant el procés de coagulació de la sang. Les hipòtesis dels nostres estudis van ser: Estudi HESTAT: L'agent tòpic TT-173, format per vesícules derivades del llevat que contenen factor tissular recombinant que activa la via extrínseca de la coagulació, és un fàrmac eficaç i segur en la artroplastia total de genoll. Estudi FARMATX: La instil·lació d'àcid tranexàmic (agent hemostàtic) sobre el camp quirúrgic intraarticular de la cirurgia protètica de genoll aconsegueix concentracions plasmàtiques antifibrinolítiques. Els nostres dissenys d'estudis es resumeixen en: Estudi HESTAT: Assaig clínic de fase II / III, seqüencial, simple cec, aleatoritzat, multicèntric, controlat amb placebo i en paral·lel en pacients intervinguts de pròtesi total de genoll. Els pacients es van aleatoritzar a 2 grups de tractament: i) experimental: TT-173 (2 mg sobre el camp quirúrgic intraarticular), i ii) control: solució salina fisiològica (sobre el camp quirúrgic intraarticular). Es va avaluar: la pèrdua total de sang, la productivitat del drenatge, la concentració d'hemoglobina venosa, l'índex de transfusió, els esdeveniments adversos, les alteracions analítiques, el dolor i el resultat funcional del genoll. Al final de la fase II, un comitè independent havia de recomanar la continuació o no de l'assaig clínic ala fase III. Estudi FARMATX: Assaig clínic de farmacocinètica, en pacients intervinguts de pròtesi total de genoll. Els pacients es van aleatoritzar a 2 grups de tractament: i) àcid tranexàmic tòpic: es va aplicar 1 g/10 ml (100 mg/ml) d'àcid tranexàmic (directament sobre el camp quirúrgic abans del tancament de la ferida), o ii) àcid tranexàmic intravenós: es va aplicar 2 g (dues dosis d'1 g) d'àcid tranexàmic intravenós. Es va desenvolupar un model de farmacocinètica poblacional utilitzant un enfocament d'efectes mixtos no lineals i fonts de variabilitat interindividual, com a sexe, edat, pes corporal, altura, índex de massa corporal, hemoglobina preoperatòria, hematòcrit preoperatori i aclariment de creatinina. EL REGISTRE INTERNACIONAL DELS NOSTRES ESTUDIS ÉS: Estudi HESTAT: EudraCT Number: THO-IM_02-CT 2015-003408-21 ( EudraCT Number ) NCT Number: NCT02687399 Estudi FARMATX: Trial registration: Spanish Clinical Studies Registry Number: 2017-004059-22. Date of registration: 12 April 2018 Els resultats de tots dos estudis són: Estudi HESTAT: Es va incloure un total de 189 pacients en 8 hospitals 25 a l'Hospital de la Santa Creu i Sant Pau entre el 29 de gener de 2016 i el 26 de setembre de 2016. No podem presentar resultats d'aquest assaig clínic ja que el promotor no ha facilitat resultats, fins i tot havent-hi un compromís per a això. El nostre centre només va participar en la fase II (o primera part) del protocol. Basat en una anàlisi de les dades dels pacients inclosos en el nostre centre, no es va observar una reducció del sagnat com s'esperava, ni es van registrar esdeveniments adversos. Estudi FARMATX: Es van incloure un total de 24 pacients (12 en cada grup): 20 (83%) dones, edat mitjana (desviació estàndard) de 73,7 (5,58) anys. La disposició d'àcid tranexàmic esLa morbilidad, mortalidad y costes tras la cirugía se hallan influenciados en gran medida por la pérdida hemática o hemorragia y las consecuencias derivadas de la misma. Prevenir la hemorragia es fundamental para conseguir el éxito de la cirugía y resultados beneficiosos en el paciente. El manejo inadecuado del sangrado intraoperatorio puede derivar en un aumento del tiempo quirúrgico y la necesidad de transfusiones sanguíneas. El sangrado incontrolado puede influir en la curación de la herida quirúrgica y aumentar el riesgo de infección. Asimismo, la hemorragia intra- y/o postoperatoria está asociada con un incremento en las tasas de mortalidad, así como de los costes asociados. Se define como agente hemostático a aquel fármaco que se emplea con la finalidad de producir hemostasia acelerando el proceso de coagulación de la sangre. Las hipótesis de nuestros estudios fueron: Estudio HESTAT: El agente hemostático tópico TT-173, formado por vesículas derivadas de la levadura que contienen factor tisular recombinante que activa la vía extrínseca de la coagulación, es un fármaco eficaz y seguro en la artroplastia total de rodilla. Estudio FARMATX: La instilación de ácido tranexámico (agente hemostático) sobre el campo quirúrgico intraarticular de la cirugía protésica de rodilla consigue concentraciones plasmáticas antifibrinolíticas. Nuestros diseños de estudios, se resumen: Estudio HESTAT: Ensayo clínico de fase II / III, secuencial, simple ciego, aleatorizado, multicéntrico, controlado con placebo y en paralelo e pacientes intervenidos de prótesis total de rodilla. Los pacientes se aleatorizaron a 2 grupos de tratamiento: i) experimental: TT-173 (2 mg sobre el campo quirúrgico intraarticular), y ii) control: solución salina fisiológica (sobre el campo quirúrgico intraarticular). Se evaluó: la pérdida total de sangre, la productividad del drenaje, la concentración de hemoglobina venosa, el índice de transfusión, los eventos adversos, las alteraciones analíticas, el dolor y el resultado funcional de la rodilla. Al final de la fase II, un comité independiente debía recomendar la continuación o no del ensayo clínico ala fase III. Estudio FARMATX: Ensayo clínico de farmacocinética, en pacientes intervenidos de prótesis total de rodilla. Los pacientes se aleatorizaron a 2 grupos de tratamiento: i) ácido tranexámico tópico: se aplicó 1 g/10 mL (100 mg/mL) de ácido tranexámico (directamente sobre el campo quirúrgico antes del cierre de la herida), o ii) ácido tranexámico intravenoso: se aplicó 2 g (dos dosis de 1 g) de ácido tranexámico intravenoso. Se desarrolló un modelo de farmacocinética poblacional utilizando un enfoque de efectos mixtos no lineales y fuentes de variabilidad interindividual como sexo, edad, peso corporal, altura, índice de masa corporal, hemoglobina preoperatoria, hematocrito preoperatorio y aclaramiento de creatinina. EL REGISTRO INTERNACIONAL DE NUESTROS ESTUDIOS ES: Estudio HESTAT: EudraCT Number: THO-IM_02-CT 2015-003408-21 ( EudraCT Number ) NCT Number: NCT02687399 Estudio FARMATX: Trial registration: Spanish Clinical Studies Registry Number: 2017-004059-22. Date of registration: 12 April 2018 Los resultados de ambos estudios son: Estudio HESTAT: Se incluyó un total de 189 pacientes en 8 hospitales 25 en el Hospital de la Santa Creu i Sant Pau entre el 29 de enero de 2016 y el 26 de septiembre de 2016. No podemos presentar resultados de este ensayo clínico puesto que el promotor no ha facilitado resultados, aun habiendo un compromiso para ello. Nuestro centro sólo participó en la fase II (o primera parte) del protocolo. Basado en un análisis de los datos de los pacientes incluidos en nuestro centro, no se observó una reducción del sangrado como se esperaba, ni se registraron acontecimientos adversos. Estudio FARMATX: Se incluyeron un total de 24 pacientes (12 en cada grupo): 20 (83%) mujeres, edad media (desviación estándar) de 73,7 (5,58) años. La disposición de ácido tranexámico se describió mejor como un modelo de dos compartimentos con depuración dependiente de la depuración de creatinina. Los resultados de Bootstrap indicaron que elMorbidity, mortality and costs after surgery are greatly influenced by blood loss or hemorrhage and the consequences derived from it. Preventing bleeding is critical to the success of surgery and to obtain optimal results for the patient. Inadequate management of intraoperative bleeding can lead to an increase in surgical time and the need for blood transfusions. Uncontrolled bleeding can interfere with surgical wound and increase the risk of infection. In addition, intra- and/or postoperative hemorrhage is associated with an increase in mortality rates, as well as in associated costs. A hemostatic agent is defined as a drug used to produce hemostasis by accelerating the blood coagulation process. The hypotheses of our studies were: HESTAT Study: The topical hemostatic agent TT-173, made up of vesicles derived from yeast containing recombinant tissue factor that activates the extrinsic pathway of coagulation, is an effective and safe drug in total knee arthroplasty. FARMATX Study: Instillation of tranexamic acid (agent haemostatic) on the intra-articular surgical field of prosthetic knee surgery achieves antifibrinolytic plasma concentrations. Our study designs are summarized: HESTAT study: Phase II/III, sequential, single-blind, randomized, multicenter, placebo-controlled, parallel clinical trial in patients undergoing total knee arthroplasty. The patients were randomized to 2 treatment groups: i) experimental: TT-173 (2 mg on the intra-articular surgical field), and ii) control: physiological saline solution (on the intra-articular surgical field). The following were evaluated: total blood loss, drainage productivity, venous hemoglobin concentration, transfusion index, adverse events, laboratory abnormalities, pain and functional result of the knee. At the end of phase II, an independent committee had to recommend whether or not to continue the clinical trial to phase III. FARMATX Study: Pharmacokinetic clinical trial in patients undergoing total knee arthroplasty. Patients were randomized to 2 treatment groups: i) topical tranexamic acid: 1 g/10 mL (100 mg/mL) of tranexamic acid was applied (directly on the surgical field before wound closure), or ii) acid Intravenous tranexamic acid: 2 g (two doses of 1 g) of intravenous tranexamic acid were applied. A population pharmacokinetic model was developed using a nonlinear mixed-effects approach and sources of interindividual variability such as gender, age, body weight, height, body mass index, preoperative hemoglobin, preoperative hematocrit, and creatinine clearance. INTERNACIONAL REGISTRATION: HESTAT STUDY: EudraCT Number: THO-IM_02-CT 2015-003408-21 ( EudraCT Number ) NCT Number: NCT02687399 FARMATX STUDY: Trial registration: Spanish Clinical Studies Registry Number: 2017-004059-22. Date of registration: 12 April 2018. The results of both studies are: HESTAT study: A total of 189 patients were included in 8 hospitals; 25 in the Hospital de la Santa Creu i Sant Pau between January 29, 2016 and September 26, 2016. We cannot present the results of this clinical trial since the promoter has not provided results, even though there is a commitment to do so. Our center only participated in phase II (or first part) of the protocol. Based on an analysis of data from patients included in our center, no reduction in bleeding was observed as expected, and no adverse events were recorded. FARMATX study: A total of 24 patients (12 in each group) were included: 20 (83%) women, mean age (standard deviation) 73.7 (5.58) years. Tranexamic acid disposition was best described as a two-compartment model with clearance dependent on creatinine clearance. Bootstrap results indicated that the model was stable and robust The estimated bioavailability after topical administration of tranexamic acid was 81%. Simulations indicated that 100% of patients would have plasma concentrations associated with partial fibrinolysis at 8 hours post-administration. Intra-articular administration of tranexamic acid would produce complete inhibition of fibrinolysis in only 12% of patients compared to 72.5% after intravenous administration. Based on the results of both studies we can reach the following conclusions: HESTAT study: Despite not having the global data of the study, we suspect that TT-17